药品领域的风险评估 | 原则与应用

药品生产涉及众多工艺与系统、设备以及人员操作，这些因素都可能影响产品的质量及消费者的使用安全。尽管已有诸多严格的控制措施和经过验证的体系，但仍无法完全消除所有风险。药品质量体系的宗旨并非消除所有潜在风险，而是识别、评估、控制这些风险并对其进行定期监测，使其始终处于可接受的水平。
以我的经验来看，制药行业最重大的变化在于 质量管理 过去二十年来，药品生产质量管理规范（GMP）的监管思路已从单纯遵循要求转向以科学依据和风险评估为基础的方式。监管机构如今要求企业基于科学知识与正式的风险评估来做出决策，而非依赖主观假设或以往的惯例。

目前，制药行业的几乎所有领域都正在开展风险评估，这些领域涵盖从生产、验证与变更控制，到偏差调查、确认、供应商管理、计算机化系统以及污染控制等。

通过科学开展风险评估，企业能够将资源集中在对产品质量和患者安全威胁最大的领域。

什么是风险评估？

风险评估是一种系统化且基于专业知识的手段，用于识别危害、确定潜在故障发生的概率与严重程度，并评估何种控制措施能够有效降低这些风险。正如ICH Q9《质量风险管理》中所规定的，“风险”的定义包含两个部分：
发生造成危害的事件的概率
2. 该危害的严重程度

风险评估的结果将解答有关风险的一些最为关键的问题。
可能会出现什么情况？
2. 我发生风险事件的可能性有多大？
3. 若该风险发生，将会产生何种影响？
4. 应采取哪些措施来控制持续存在的风险？
5. 剩余风险是否在可接受范围内？
风险评估的结果将为决策制定及资源分配提供科学依据。

为何风险评估在制药行业至关重要

每一项制药操作都存在一定程度的风险。例如：

• 制剂污染
• 设备故障
• 人为失误
• 公用系统中断
• 数据完整性失效
• 工艺的变异性
• 供应商带来的质量问题

在尚未建立结构化风险评估体系的情况下，企业可能会将有限的资源用于处理低级别风险，而忽视高级别风险。

风险评估为各组织提供改进工作的框架。

• 制剂质量
• 患者安全
• 符合法规要求
• 纠正与预防措施的实施优先级划分
• 对工艺流程的了解
• 决策力度

以我的经验来看，那些建立了完善的风险管理程序来评估与控制风险的机构，其合规记录通常更为良好，且重复出现的质量问题数量也会更少。

风险管理方面的监管要求

风险管理是全球制药行业不可或缺的组成部分。 法规合规性 及相关参考指导原则。

药品监管机构期望制药企业在整个运营过程中采用基于风险的业务模式。

部分重要的法规参考文件包括：
ICH Q9 质量风险管理
ICH Q10 药品质量体系
欧盟药品生产质量管理规范指南
FDA质量体系指南
世界卫生组织药品生产质量管理规范指南

检查人员通常会针对以下方面对风险评估进行审查：
偏差
纠正与预防措施（CAPA）
变更控制
验证活动
供应商确认
计算机化系统
风险评估若缺乏充分依据，可能会导致监管机构展开调查。

风险评估的核心要素

一次典型的正式风险评估通常包含多个阶段。

风险评估

风险识别的第一阶段是识别可能影响产品质量、患者安全或相关法规合规性的潜在危害。此类潜在危害的示例包括：

• 设备故障
• 用户操作失误
• 微生物污染
• 不合格的原料药
• 公用系统故障

该流程的目标是识别所有可合理预见的危害。

2. 风险评估

在识别出各类危害后，需针对每一项已识别的危害开展风险评估。该分析常用的典型风险评估标准包括：

• 严重程度
• 发生概率
• 检测能力

风险评估能够用于判定已识别风险的综合严重程度。

3. 风险评估

随后会将风险分析中评估出的风险与预先设定的风险接受标准进行比对。通常会涉及的一些标准问题包括：

• 该风险是否可接受？
• 是否需要加强管控措施？
• 该风险是否需要提升优先级处理？

该阶段的目的是协助确定已识别风险的总体严重程度，并为制定风险优先级决策提供指导。

4. 风险管控

通过控制措施的应用，相关人员可通过多种方法将风险降至可接受的水平，例如：

• 对工艺的额外监测
• 重新设计现有任何工艺流程
• 实现各类业务流程的自动化
• 针对现有员工或新员工的持续培训项目
• 对现有工艺进行验证

所有风险降低措施均需经过科学验证以证明其有效性。

5. 风险重新评估

风险评估必须是动态的，绝不能是静态的。通过持续开展定期评估，可确保实现以下目标：

• 现有控制措施运行正常。
• 识别所有新出现的风险
• 对受影响工艺的任何变更进行评估

贯穿整个产品生命周期的持续风险评估是整体风险管理中不可或缺的组成部分。

常见的风险评估工具

评估方法会根据评价问题的复杂程度而有所不同。

失效模式与影响分析（FMEA）

FMEA被公认为是用于评估药品风险的最可靠方法之一。通过FMEA可对以下内容进行评估：

• 工艺可能失效的各种方式有哪些
• 对其可能受到负面影响的后果进行的评估
• 其发生的概率
• 对故障检测能力的评估

随后，会根据上述评估结果运用风险优先数（RPN）来确定各项措施的优先级。
常见用途包括：

• 工艺验证
• 设备的确认
• 生产操作与公用系统

2. 危害分析与关键控制点（HACCP）

HACCP最初源于食品行业，如今已被常规应用于制药领域。HACCP采用一种方法来确定：

• 可能存在哪些危害？
• 在确定关键控制点时
• 如何对选定的关键控制点进行监控

在努力维持无菌生产环境及/或实现污染控制时，HACCP无疑是一项值得考虑的方案。

3. 风险分级与筛选

风险分级是一种简单且有效的风险排序方法。风险被分为以下几类：

• 低风险
• 中风险
• 高风险

在以下情况下通常会采用风险分级方法：

• 需对供应商进行确认。
• 审计准备计划
• 变更控制

4. 故障树分析（FTA）

故障树分析 通过自上而下的方法确定潜在故障的根本原因。该方法研究多个事件如何共同作用导致系统故障。FTA的应用包括：

• 公用系统故障
• 设备可靠性
• 安全系统

FTA在复杂系统中尤为实用。

5. 危害分析

危害分析是对潜在危害及其可能造成的后果进行系统评估的方法，常用于以下环节：

• 厂房设计
• 工艺开发
• 污染控制规划

该方法能够在项目生命周期的早期阶段识别出潜在的薄弱环节。

风险评估在制药行业中的应用

在药品生产相关活动中应用风险评估能够带来诸多益处。

变更控制

风险评估有助于判定拟议变更可能带来的后果。变更控制评估的示例如下：

• 更换设备
• 工艺变更
• 软件升级
• 更换为原料药

风险程度较高的变更可能需要进行额外的确认或验证。

2. 验证活动

验证项目越来越依赖基于风险的方法。风险评估有助于确定：

• 关键工艺参数（CPP）
• 取样位置
• 检验要求
• 再验证要求

这将在确保合规的同时提升验证的效率。

3. 偏差管理

风险评估还可通过对以下内容的评估，为偏差的管理提供协助：

• 产品的影响
• 对患者安全构成的风险
• 不合规的后果

基于风险的决策应当推动开展更高质量的调查。

4. 供应商确认

并非所有供应商的风险程度都相同。风险评估有助于确定以下方面的处理优先级：

• 供应商审计
• 活动监控
• 确认要求

对更重要的供应商需要实施更严格的监管。

5. 计算机化系统的验证

在现代制药行业环境中，有许多经过升级的计算机化系统被广泛应用。风险评估有助于识别：

• 验证范围
• 检测深度
• 与数据完整性相关的控制措施
• 与安全相关的控制措施

基于风险评估开展验证现已成为行业通行的做法。

6. 污染控制

风险评估是污染控制策略中的核心要素。典型的评估范围包括：

• 厂房设计
• 人员操作规范
• 物料流
• 清洁
• 环境监测

附录1重点阐述了污染控制风险管理。

药品风险评估中的常见错误

药品风险评估存在若干影响其有效性的关键缺陷。以下是风险评估中常见的一些问题：
危险识别不完整
主观评分
缺乏多学科参与
缺乏对风险的定期评估或审查
过于复杂的方法学
文件记录不完整
我观察到的最常见情况是，人们将风险评估视为单纯的文档，而非用于决策的工具。

有效的风险评估的特征

全面的风险评估具有多种相似特征，其中包括：
基于科学依据的
数据驱动
目标
已形成书面记录
定期审查
由合适的内容专家提供支持
有效的风险评估应推动实际措施的落实，而不仅仅是形成书面记录。

跨职能团队的作用

通过引入团队中多个学科的专业意见，可优化风险评估工作。该团队可由来自不同部门的人员组成，例如：

• 质量保证部
• 生产
• 工程学
• 验证
• 质量控制部
• 法规事务部

通过采用跨职能团队协作模式，该团队能够更有效地识别各类风险，并降低与这些风险相关的偏见。

风险评估与监管检查

由于越来越多的检查人员会审核企业对风险管理原则的落实情况，以下问题是检查过程中检查员常会提出的：

• 该机构如何识别风险？
• 该机构如何对针对这些风险所做出的决策进行文件记录？
• 该机构多久审查一次相关风险？
• 该机构如何验证已建立的管控措施？

已建立完善风险管理体系的企业在面临监管检查时通常表现更为优异。

制药行业风险评估最佳实践

拥有完善风险管理体系的企业通常具备若干共性特征。给制药行业推荐的最佳实践：

• 始终如一地落实ICH Q9指导原则。
• 运用适当的风险评估工具对相关风险进行评估。
• 组建多学科团队
• 需清晰记录风险评估的依据。
• 定期开展风险评估
• 将风险评估与企业的纠正与预防措施（CAPA）及变更控制系统相衔接。
• 在评估风险时，应尽可能使用客观数据。

通过落实这些最佳实践，企业不仅能提升合规水平，还能提高运营效率。

如今，风险评估是当前制药行业质量体系中不可或缺的核心要素之一。监管机构要求各企业在进行与产品质量、患者安全及整体合规性相关的决策时，必须综合考虑科学依据与风险因素。风险评估有助于企业合理分配资源，重点处理验证、变更控制、问题调查、供应链管理以及污染控制等运营环节中的关键问题。

根据我在制药行业为不同客户工作的经验，那些将风险管理纳入日常运营流程的企业，通常能够实现更高的合规水平，更深入地了解自身的生产流程，并在整个产品生命周期内提升整体质量体系。各企业应当认识到，风险评估不仅是监管要求，也是一种重要的管理工具，有助于推动持续改进，并在产品的整个生命周期内实现卓越的运营表现。

法规参考文献

ICH Q9 质量风险管理
https://database.ich.org/sites/default/files/Q9%28R1%29_Guideline.pdf 《ICH Q9（R1）指导原则》
2. ICH Q10《药品质量体系》
https://database.ich.org/sites/default/files/Q10_Guideline.pdf → ICH Q10 指南
3. FDA针对药品GMP法规的质量体系监管方法
https://www.fda.gov/media/71023/download
4. 《欧盟药品生产质量管理规范指南》第4卷
https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-4_en