验证文件是制药行业中遵循法规指南的基础，它提供了书面证明，确保系统、流程和设备按预期使用并正常运行。验证文件可以涉及设备确认、工艺验证或计算机化系统验证。为了符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求，必须充分完成验证文件的编制工作。
然而，制药公司收到的大多数监管意见并不一定是因为验证要求未得到满足，而可能是由于验证文件不完整或不一致所致。即使是微小的文件错误，在美国食品药品监督管理局（FDA）等机构的检查/审计过程中也可能引发严重问题。
本文旨在探讨与验证文件相关的常见错误，并提出避免这些错误的建议。
示例包括：
**如何避免这种情况：** 在批准任何协议或报告之前，务必确保文档的每一部分都已被完整填写。可以使用一份包含所有必填项目的清单来核对这些内容。
常见相关问题：
建议：制定清晰易懂且可测试的用户需求规格（User Requirements Specifications）。
常见错误：
问题包括：
最佳实践：对于任何文档，您都需要根据自己的需要进行修改，以确保它仅反映当前的生产流程。
通过使用结构化的风险评估方法，并记录完整的评估过程，可以带来改进。
常见问题：未使用验收标准的情况
解决方案：可以通过明确验收标准并确保这些标准具有可测量性和可实现性来进行改进。
管理偏差时常见的错误包括：
在版本控制过程中可能出现的一些错误包括：
由于未经适当审查就获得批准而引发的问题：
解决方案：总体解决方案是建立多层次的审查机制和合适的审批工作流程。
培训文件中存在一些错误。
过于复杂的文件问题：
- 监管警告或通知
- 产品召回
- 产品审批时间的延长
企业声誉受损
在最极端的情况下，这可能导致工厂停产。
其中一些挑战包括：
验证文件是所有药品质量体系中的关键组成部分，它不仅仅是一种监管要求或义务。企业失败的原因通常不是因为缺乏验证文件流程，而是因为他们没有足够的、符合监管要求的验证文件。
避免常见的验证文件错误，例如未能提供足够的文件、可追溯性差、风险评估不足以及审查流程不完善，将有助于制药公司遵守监管机构的要求，并保持药品的质量。
拥有完善的验证文档流程能够证明生产过程的可控性、生产结果的一致性，以及公司对患者安全的承诺。因此，这是制药生产成功的关键支柱之一。
本文旨在探讨与验证文件相关的常见错误，并提出避免这些错误的建议。
为什么验证文件至关重要
验证文档的目的有很多，具体包括：- 验证您已按照法规要求对产品进行了验证。
- 提供了所有已执行验证活动的可追溯历史记录。
- 验证您产品的质量和安全性。
- 提供了一种确保流程始终以一致方式执行的手段。
验证文件中的常见错误
文件记录不完整
最大的问题之一是缺乏完整的信息。示例包括：
- 测试结果缺失。
- 这些方案还不完整。
- 没有验收标准（或：未制定验收标准）。
- 该项目的范围从未被明确界定。
**如何避免这种情况：** 在批准任何协议或报告之前，务必确保文档的每一部分都已被完整填写。可以使用一份包含所有必填项目的清单来核对这些内容。
用户需求定义不明确
用户需求规范（User Requirements Specification, URS）是验证工作的基础。然而，大多数公司并没有制定有效的用户需求规范文件。常见相关问题：
- 大多数用户需求规格说明（User Requirements Specification Statements）的描述不够详细。
- 某些用户需求（URS）陈述中并未包含任何关键性要求。
- 某些用户需求规格（URS）的描述中并未提及可追溯性的关键路径。
建议：制定清晰易懂且可测试的用户需求规格（User Requirements Specifications）。
3. 缺乏可追溯性
可追溯性确保了你对所有要求都进行了测试和验证。常见错误：
- 没有可追溯性矩阵来跟踪所有的用户要求（URS）内容。
- URS（用户需求说明书）、FS（功能规格书）和测试要求之间没有任何关联或联系。
- 并非所有的用户需求（URS）要求都已完成验证。
4. 重复性的文档工作（主要是复制粘贴）
最常见的问题是没有对现有的模板进行修改以便重复使用。问题包括：
- 您正在添加与模板无关的信息。
- 你把错误的设备信息记录在了文件中。
- 你在文档中使用了错误的信息。
最佳实践：对于任何文档，您都需要根据自己的需要进行修改，以确保它仅反映当前的生产流程。
风险评估不足
ICH Q9《质量风险管理》建议采用基于风险的方法来进行验证；如果未能进行彻底的风险评估，可能会导致所进行的测试缺乏充分的风险评估支持；此外，如果风险评估没有得到妥善记录（例如，通过相关支持文件），并且已完成的风险评估与验证工作之间没有明确的关联，那么验证过程也会存在问题。通过使用结构化的风险评估方法，并记录完整的评估过程，可以带来改进。
6. 接受标准缺失或不完善
验收标准就是你定义成功的方式。常见问题：未使用验收标准的情况
- 未定义
- 范围太广/主观性太强
- 不符合相关法规要求。
解决方案：可以通过明确验收标准并确保这些标准具有可测量性和可实现性来进行改进。
对偏差处理不当
在验证过程中出现偏差是可以接受的，但是如果没有得到正确的处理，这些偏差就会成为重大的风险。管理偏差时常见的错误包括：
- 未记录偏差情况。
- 未对偏差的根本原因进行分析。
- 未采取纠正措施。
数据记录不一致
数据完整性是一个重要的关注点，而且由于以下原因，它很容易受到破坏：- 覆盖数据
- 记录上没有时间戳。
- 没有可用的审计追踪记录来验证该记录的真实性。
- 可归因的；应负责的
- 可读的；清晰的
- 同时代的；当代的
- 当然可以！请提供您需要翻译的英文术语或短语。
- 准确的；精确的
缺乏版本控制
文件管理必须受到严格控制。在版本控制过程中可能出现的一些错误包括：
- 使用了错误或过时的版本。
- 未保持修订记录的连续性（即修订历史不完整或没有按照规定的顺序进行）。
- 存在多个未受控制的副本。
10. 评审和审批流程不完善
文件在未经适当审查的情况下就被批准了。由于未经适当审查就获得批准而引发的问题：
- 粗略的审查；简单的检查
- 无签名。
- 无效的批准指令
解决方案：总体解决方案是建立多层次的审查机制和合适的审批工作流程。
11. 培训记录不完整
所有参与验证工作的员工都必须接受培训。培训文件中存在一些错误。
- 没有培训记录。
- 未经培训的员工执行验证工作。
- 没有能力证明的记录。
12. 在发生变更后未及时更新相关文件。
变更控制至关重要。在变更后更新文件时出现的错误可能会带来严重的后果。- 在系统更新后未能及时更新相关文件。
- 使用之前的验证文件/记录。
- 忽视重新验证的要求
13. 过于复杂的文件资料
有些组织制定的文件过于复杂，其实没有必要。过于复杂的文件问题：
- 难以阅读
- 增加出错的可能性
- 需要更长的时间来完成。
14. 与法规要求不符
验证文件必须符合相关法规要求。- 21 CFR Part 11
- GAMP 5
验证文档质量差的影响
验证文档不完善可能会对质量体系产生严重后果，例如：- 监管警告或通知
- 产品召回
- 产品审批时间的延长
企业声誉受损
在最极端的情况下，这可能导致工厂停产。
验证文件编制规范
采用结构化方法
制定文件编制的标准、准则和模板。2. 确保数据的完整性和准确性。
严格遵守 ALCOA+ 原则。3. 保持可追溯性。
通过文件将所有要求、测试结果和数据相互关联起来。4. 实施有效的审查流程。
合格的人员必须确认所有文件均符合既定的验证标准。采用基于风险的验证方法。
评估每个系统/流程所涉及的风险。6. 对员工进行验证要求的培训。
为被分配到验证项目中的员工提供培训。7. 确保验证文件审核工作随时可以开展。
验证文件必须清晰、完整，并且易于查阅。质量保证（QA）的作用
QA（质量保证）的职责包括以下内容：- 验证文件的审核
- 法规遵从性保证
- 验证方案的批准及报告编制
- 偏差监测与纠正预防措施（CAPA）监控
数字化转型与文档管理挑战
随着数字解决方案的日益普及，数字文档管理面临着诸多挑战。其中一些挑战包括：
- 电子记录的管理不善
- 电子记录没有相关的审计追踪记录。
- 与数据安全相关的潜在风险
验证文件是所有药品质量体系中的关键组成部分，它不仅仅是一种监管要求或义务。企业失败的原因通常不是因为缺乏验证文件流程，而是因为他们没有足够的、符合监管要求的验证文件。
避免常见的验证文件错误，例如未能提供足够的文件、可追溯性差、风险评估不足以及审查流程不完善，将有助于制药公司遵守监管机构的要求，并保持药品的质量。
拥有完善的验证文档流程能够证明生产过程的可控性、生产结果的一致性，以及公司对患者安全的承诺。因此，这是制药生产成功的关键支柱之一。