消除制药管道系统中的死端现象

管道系统与水系统旨在输送工艺用水、注射用水、纯蒸汽、工艺气体以及CIP清洗液等关键介质，同时确保产品质量与微生物安全不受影响。然而，即便是最高效的水系统，一旦管道系统中出现死区，也有可能带来污染风险。死区的存在是导致制药用水系统发生微生物污染的主要因素之一。
在卫生监管部门的检查中，经常能发现死腿现象，因为它们为微生物的生长繁殖提供了理想的条件。 生物膜形成 以及其他有害污染物。一旦在死角处形成生物膜，几乎不可能将其清除，且卫生清洁措施可能也会失效。

以我的经验来看，死端现象的产生源于设计阶段，而非生产设施本身。死端的出现往往是设计不完善以及工厂现代化改造过程中不必要的管道系统迭代与重新布置所导致的。幸运的是，通过精心设计并妥善处理各类变更，可从源头避免死端的出现，从而防止产品质量问题。

理解“死路”现象

“死端”是指在系统正常运行状态下几乎无流体流过的管道段。由于这些停滞的区域内有足够的时间让微生物在残留的静止水或工艺流体中繁殖，并在管道内表面形成生物膜，因此这类区域容易引发此类问题。

在安装过程中，死端现象似乎并非重大问题；不过，这一环节仍有可能在未来的某个时刻引发药品生产用系统中的微生物污染问题。 
死端通常出现在以下情况：

• 未使用的支路连接点
• 独立采样端口
• 设备的备用连接接口
• 极少使用设备
• 未来扩展的解决方案路线图
• 密封管段
• 封闭式旁路

尽管死端现象主要归因于 制药用水系统在清洁蒸汽溶液以及产品转移过程中也可能会出现此类情况。

为何“死端”是药品生产质量管理规范（GMP）中的重大问题

药品用水系统的设计目标在于保持水流持续流动，因为流动有助于抑制细菌生长。若管道某段的水流停止，就会出现一些不利状况。
包括：

• 水体处于静止状态
• 消毒效率的下降
• 生物膜的形成
• 细菌的出现
• 颗粒物的积累
• 细菌内毒素水平的升高
• 清洁的难度

当微生物形成生物膜后，它们对系统中日常维护所采用的化学清洗及加热处理会表现出更强的抗性。

监管相关考量

全球各监管机构要求制药企业设计管道布局，避免出现积水的可能。在检查过程中，监管机构会审查诸如以下文件：

• 管道与仪表流程图（P&ID）
• 等轴测图
• 水系统确认文件
• 维护信息
• 消毒操作规程
• 微生物负荷趋势报告
• 工程变更文件

在检查过程中，专业人员会逐一检查整个生产车间，寻找无用的管道分支、制作错误的阀门或死路段。

通常情况下，相关法规并未规定与工程设计相关的所有要求，但会要求所设计的系统具备可清洁、可排空的功能，并满足微生物控制方面的要求。

3D规则

避免出现死端的工程学原则中最为公认的原则之一便是3D规则。该规则规定，支管连接处的长度不得超过主管内径的三倍。
药品生产质量管理规范（GMP）
主管道内径：25毫米
分支的最大长度：75毫米

必须严格遵循该比例，因为其他任何长度都可能无法在正常循环过程中保证足够的液体流速。尽管“3D规则”被视为一种良好的工程原则，但依然需要借助工程直觉来进行判断。

“死端”现象的常见原因

“死区”通常是由于设施在发展过程中设计变更缓慢所导致的。最常见的成因包括：

初始设计缺陷

在设施建设过程中管道的布置方式有时会导致不必要的死端出现。造成死端的因素包括：

• 尺寸过大的集管
• 过长的管道
• 无出口的管道
• 阀门安装位置不当

在设施安装完成后再进行整改，远不如在设计阶段就做好规划来得更具成本效益且更为简便。

2. 生产设施扩建

许多制药厂为未来扩建预先安装了未使用的管道接口。遗憾的是，这些接口往往多年都不会被使用。由于缺乏冲洗流程，它们为细菌的生长提供了理想的生存环境。

3. 阀门安装不当

若将阀门安装在错误位置，会在管道中形成死区。即便是卫生级阀门，若使用不当也会产生死腿效应。阀门的安装位置应有助于排水与流体流动。

4. 很少使用的取样位置

长期未使用的取样阀往往会出现局部死区现象。应将定期冲洗及预防性维护纳入标准操作流程之中。

避免死端的工程解决方案

完善的死端管理计划应从设计阶段就开始制定，并贯穿整个生产设施的生命周期。

连续流工艺设计

保持恒定流量是避免超标（OOS）的关键。 生物污染工程师应设计具备以下特征的管道回路：

• 均匀流速
• 低压降
• 全流程流通
• 良好的温度控制

在正常运行期间，所有支路都需要获得充足的流量供应。

2. 将未使用的连接降至最低。

每增加一个分支都会提升 污染风险与增加各种备用连接不同，此类操作仅应在有扩建计划时进行；否则，应尽可能移除闲置的连接。

3. 安装卫生级阀门

与传统阀门相比，卫生隔膜阀具有更优异的性能，能够有效限制流体在阀门内的滞留区域。需特别注意以下几点：

• 清洁度
• 排空
• 表面光洁度
• 维护要求

4. 优化仪器连接

应使用卫生级连接件安装压力表、电导率计、温度传感器及流量计，同时尽可能避免使用过长的仪表三通。

材料选择与表面处理工艺

即便管道设计最为理想，若使用不当的材料仍可能导致污染。制药行业的水系统通常会采用电抛光处理。 316L不锈钢该规范提供了相应措施：

• 优异的耐腐蚀性
• 管道内部的光滑表面
• 管道表面形成生物膜的能力下降
• 管道系统的清洁性能更佳

管道的高质量焊接能够进一步减少管道内液体中可能存在的各类缺陷，从而避免污染物滞留。

管道改造后的验证

每次对管道系统进行改动时，制造商都应评估是否需要再次进行确认。 验证过程 可包括：

• 工程师开展的检查
• 必要时进行内窥镜检查。
• 对焊接相关文件的审查
• 钝化处理的验证
• 压力测试
• 流速的验证
• 水处理
• 水质控制
• 微生物检测

验证可确保在对系统进行更改时不会增加污染风险。

对潜在死端的监测

设计合理的系统仍需定期进行审查。存在一些可识别的死端现象：

• 微生物相关问题反复出现
• 细菌内毒素检测的局部不合格结果
• 消毒效果恢复延迟
• 总有机碳（TOC）含量过高
• 部分取样点仍存在污染现象
• 每年特定时段微生物负荷的增加

趋势分析 往往能在潜在问题演变为严重的质量缺陷之前及时发现。

通过变更控制来管控无效流程环节

对于每一次管道改动，都必须遵循正式的变更控制流程。工程评估需考虑以下内容：

• 形成滞留区域的可能性
• 对水分迁移的影响
• 对确认状态的影响
• 必要的验证要求
• 更新后的维护方法体系

在我看来，若在设计初期就让工程、验证、生产及质量保证部门参与，就能降低在工厂改造过程中出现无效流程的可能性。

常见错误

许多工程失误都可能导致出现死端，包括：

• 为未来扩建而安装的无明确用途的额外管道
• 安装设备时未遵守3D规则
• 使用过长的仪器连接管路
• 设备拆除后遗留不必要的管道
• 在不拆除相关管道的情况下永久性关闭阀门
• 对经过改造的管道未进行变更控制
• 未对输送管道进行必要的工程评估

通过更完善的组织与管理，可避免上述错误的发生。

实施相关的工程建议

对于致力于优化药品研发管线设计的机构，建议采用以下工程实践：

• 每当厂房设施发生改动时，都必须重新审核管道布局。
• 将未使用的管道取出，而非将其遗留在此处。
• 应尽量缩短取样系统中各连接部件的长度。
• 尽可能确保持续进行循环操作。
• 卫生级配件与阀门的使用。
• 定期对流体分配系统进行工程评估。
• 对微生物学检测结果进行趋势分析，以识别是否存在局部污染。
• 需确保管道评估成为年度管道图谱评估的组成部分。
• 对经过改造的关键生产线进行重新确认。
• 对工程与维护人员开展卫生设计规范的相关培训。

这些措施有助于相关机构有效解决微生物相关问题，进而简化确认与检验流程。

在药品生产管道系统中，死端依然是可避免的污染源之一。这些结构可能被视为无关紧要的工程细节，但实际上，它们会对微生物控制、水质以及……产生严重影响。 法规合规性需要明确的是，合理的死端管理应从设计阶段就开始，贯穿安装与验证环节，并且是长期维护工作的重要组成部分。

根据我的经验，最优秀的制药用水系统是那些遵循简洁性、连续循环以及卫生工程现代理念设计的系统。通过采用合理的管道设计、变更控制措施、定期检查等措施，制造商能够显著降低微生物风险，确保其水系统长期正常运行，同时保证符合相关规范要求。 药品生产质量管理规范（GMP）的要求 世界各地。

法规参考文件

FDA高纯度水系统检查指南
https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-guides/high-purity-water-system-793 高纯度水系统检验指南

2. 美国药典总则<1231> 药用纯化水
https://www.usp.org 美国药典官网