在无纸化和数字化制造系统中的验证

制药行业正在经历巨大的变革，正从传统的纸质制造方式向数字化或无纸化的现代制造方式转变。这一转变的原因有多个：效率的提升、数据的实时获取、合规性的增强，以及人为错误的大幅减少。

数字化转型并非没有责任；其中一项责任就是验证。验证是指确认电子系统（即计算机化的系统）能够按预期运行，并且该系统生成的数据符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求。

Validation in Paperless and Digital Manufacturing Systems

美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）等监管机构要求，制药行业中使用的所有类型的计算机系统（如计算机化生产系统）都必须经过验证。验证过程将确保这些系统能够准确、可靠地生成数据，并且符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求。

本文的目的是详细总结无纸化和数字化制造系统的验证流程。因此，您将了解到以下方面的宝贵信息：监管要求、验证方法以及最佳实践。

什么是数字化或无纸化制造系统？

数字或无纸化制造系统采用电子方法来管理、记录和控制商品制造过程中的各个环节。与传统的手写文件或纸质记录不同，制造商正在转向电子化的沟通和记录方式，以提高制造过程的效率。数字或无纸化制造系统的例子包括：

电子批生产记录（EBR）
制造执行系统（Manufacturing Execution Systems, MES）
电子质量管理系统（eQMS）
实验室信息管理系统（Laboratory Information Management Systems, LIMS）
监控与数据采集系统（Supervisory Control and Data Acquisition）

使用数字化或无纸化制造系统有许多优势，包括提高效率以及能够实时监控生产活动。

为什么验证在数字系统中至关重要

计算机化系统的验证确保了该系统能够始终按照其规定的规格要求进行运行。
验证（Validation）之所以重要，原因如下：

验证确保了数据的准确性和可靠性。
这消除了数据被篡改或丢失的可能性。
验证有助于确保始终符合相关法规要求。
验证工作有助于确保生产质量并保障患者安全。

未能验证数字化和无纸化制造系统可能会带来风险，例如产生错误的数据、未经授权的数据访问，或者系统无法正常运行。

数字系统验证的法规要求

制药行业对自动化计算机系统的验证必须符合多项监管要求。

21 CFR Part 11

它主要关注电子记录和电子签名。
关键内容包括：
- 为用户提供安全的访问控制机制
- 审计追踪记录
- 电子签名
数据完整性

2. 药品生产质量管理规范（GMP）

根据药品生产质量管理规范（GMP）的要求，所有影响产品质量的系统都必须经过验证并受到严格控制。

3. GAMP 5

采用基于风险的方法来确保计算机系统的安全性和有效性（即进行系统的验证）。
其中强调的五个GAMP（Good Manufacturing Practice）领域包括：
- 生命周期方法
- 风险管理
供应商的参与

ICH Q9 质量风险管理

支持通过质量风险管理原则，采用基于风险的方法来验证系统。

数字系统验证的类型

基于计算机的系统验证（Computer-Based Systems Validation, CBVS）

此次验证确认了该计算机化系统能够满足其预期的使用要求。
此次验证包括以下内容：
- 要求文件
- 功能测试
- 记录上述所有项目。

2. 软件验证

验证用于生产和质量控制的电子应用程序。

3. 基础设施确认（Infrastructure Qualification）

验证硬件和IT系统网络的基础设施。
这包括：
- 服务器
- 数据库
- 网络安全

4. 数据完整性验证

根据 ALCOA+ 原则验证数据完整性：
可归因的；应负责的
- 清晰可读的
- 同时代的；同时代的
- 原文
准确的

验证的生命周期方法

验证工作应按照 GAMP 5 中推荐的生命周期方法来进行。

规划阶段

- 明确新系统的适用范围。
确定适用于新系统的法规有哪些。
- 识别与新系统相关的潜在风险
制定验证计划

2. 设计阶段

- 制定用户需求规格书（User Requirements Specification，简称URS）
- 制定功能规格书（Functional Specification，简称FS）
- 设计系统架构

3. 测试阶段

进行测试是为了验证系统是否按预期运行。
测试包括：
安装确认（IQ）
**操作确认（OQ）**
**性能确认（Performance Qualification, PQ）**

4. 实施阶段

实施该系统包括以下功能：
- 部署新系统
- 对最终用户进行产品使用方法的培训。
为用户提供相关文件或资料。

5. 维护阶段

- 实施变更控制程序
定期审查该系统。
根据需要升级系统。

数字系统的关键验证要求

用户访问控制

系统必须为用户提供：

唯一的用户标识
密码保护
基于角色的访问控制

这可以防止数据被未经授权的人访问。

2. 审计追踪记录

审计追踪是事件发生的记录：

数据以电子格式创建或被修改。
用户具有与系统交互的能力。
一名管理员修改了系统设置。

审计追踪记录必须得到妥善保护，不得以任何方式被篡改。

3. 电子签名

电子签名必须满足以下要求：

每位签署者都具有其独特的个性或特征。
具有与书面签名相同的法律效力。
确保安全性并具备可审计性。

电子签名提高了数字系统使用者的责任意识。

4. 数据备份与恢复

该系统必须符合以下要求：

定期数据备份
灾难恢复计划
数据恢复流程

这将确保数据的完整性和可用性。

系统安全

该系统必须包括：

防火墙
加密
抗病毒药物

这些方法可以保护系统免受网络攻击的威胁。

数字系统验证中的挑战

数字系统的验证过程中存在许多挑战：

系统的复杂架构
与多个系统进行接口对接
频繁的软件更新/变更
网络安全威胁
大量数据

在应对上述数字系统挑战时，需要采取结构化且基于风险的管理方法。

系统验证的最佳实践

采用基于风险的方法（Risk Based Approach）

将验证资源集中在对产品质量至关重要的系统上。

2. 跨职能团队参与验证工作

它包括：
质量保证
信息技术（IT）
生产
**验证专家**

3. 确保文件记录完整。

文件中必须包含以下内容：
验证计划
- 测试方案
- 验证报告
变更控制记录

4. 培训员工

对用户进行以下方面的培训：
- 如何按照系统的设计初衷来使用它。
您的系统需要满足哪些合规性要求？
- 确保数据完整性的重要性

5. 定期审查该系统。

定期审查您的系统将带来以下好处：
持续遵守贵公司的质量管理体系。
识别系统中的任何漏洞或不足之处。
公司系统中存在改进的空间。

无纸化制造系统的优势

1) 提高生产效率

- 更快的数据录入和收集速度
减少纸质文件的存储和检索工作。

2) 提高数据完整性

通过减少人工操作，降低出错的可能性。
具备可靠的数据追溯能力

3) 实时监控

- 即时访问工艺数据
- 能够迅速应对不断变化的情况

4) 遵守法规

简化后的审计准备工作
文件准确性的提高

数字验证的未来趋势

一些未来技术的例子包括：

基于云的系统的验证
人工智能将被应用于验证过程中。
持续验证的流程
测试和验证方法的自动化

这些进步将继续提高效率并增强合规性。

对于如今的制药公司来说，这包括对其用于生产的计算机化系统以及生产过程本身的验证。

随着制药行业向更加数字化的方向发展，验证数字系统的可靠性、确保系统中数据的完整性以及满足所有监管要求面临着越来越多的挑战。

通过采用生命周期管理方法，遵循基于风险的管理原则，并遵守诸如 21 CFR Part 11 和 GAMP 5 等标准，企业将能够成功验证其用于生产的数字系统。

一个经过验证的数字系统不仅仅能够满足合规性要求；它还能提高效率，确保记录的准确性和完整性，并提升制造商生产产品的质量。因此，制造商用于生产产品的数字系统已成为现代制药生产的“基石”。

关于数字制造系统的常见问题解答（FAQs）

Q1. 在数字制造系统中，验证（validation）指的是什么？

**答案：** 验证是指确保计算机控制的制造系统能够按照其预期目的运行，并满足所有相关的法规合规性要求的过程。

Q2. 什么是计算机系统验证（Computer System Validation, CSV）？

答案：CSV表示对用于支持实际制药活动的计算机化软件及其相关支持系统的验证。

Q3. 什么是 21 CFR Part 11？

**答案：** 该法规规定了当电子记录和电子签名共同作为电子系统的一部分使用时所需遵循的标准。

Q4. 为什么数据完整性如此重要？

数据完整性是指确保您的信息是可靠的、可信赖的，并且包含了研究人员完成提交的工作所需的所有必要数据。

Q5. What does GAMP 5 mean?

答案：GAMP 5 是一份提供系统验证框架的指南。

Q6. 什么是审计追踪（audit trail）？

答案：审计追踪记录是以电子格式记录的所有交易过程的文件。

Q7. 什么是生命周期验证（Lifecycle Validation）？

答案：生命周期验证涵盖了执行新计算机系统过程中的所有步骤，从规划开始，包括设计、实施、维护，直至系统退役。

Q8. 采用无纸化系统有哪些好处？

答案：无纸化解决方案将显著提高整体效率以及收集到的信息或数据的质量和准确性。