每家药品生产企业都希望顺利通过监管检查，但仅凭意愿是无法实现这一目标的。美国食品药品监督管理局（FDA）的监督检查，以及英国药品和健康产品管理局（MHRA）、欧洲药品管理局（EMA）、世界卫生组织等其他监管机构的检查，均为突击或未提前通知的检查，能够迅速发现常规内部审计所遗漏的问题。能否顺利通过检查，以及最终收到的问题清单长短，恰恰取决于这些模拟审计——这是一项极为重要的环节，却往往未被许多企业充分重视。
与正常情况相反 自我检查模拟审计旨在模拟真实监管检查所带来的压力、节奏及要求，其不仅会核查企业的质量体系，还会考察相关人员的准备情况、文件的准确性，以及企业在监管人员面前保持镇定应对的能力。
以我的经验来看，最有用的模拟审计是那些会让人略感不适的。如果所有人都能提前知道所有问题的答案，模拟审计就失去了意义。
内部审计的主要目的是核查企业各项程序的合规性。 药品生产质量管理规范（GMP）相关法规 为验证质量体系是否正常运行，并寻找改进方法。
相反，模拟审计是从监管检查员的角度开展的。在此类审计中，检查员会刻意质询各项决策、要求提供意料之外的文件、追溯数据、与员工沟通，并评估质量体系的运行效率。模拟审计的目的是在监管机构实地检查时，用于评价该组织的应对表现。
定期调整审核方案有助于避免出现可预见的检查准备模式。
审核团队还需熟悉在模拟过程中所对应的监管机构的检查风格。例如，某机构的检查方式…… FDA审计 在提问方式及所使用的文件类型方面，与MHRA或WHO的审计均存在差异。
因此，有效的生产规范审计应聚焦于具体产品或生产线，而非依据公司部门架构来决定检查哪些部门。
例如，审核员需要检查最近生产的一批产品，检查位置位于生产工艺的以下环节：
例如：
如此一来便能将资源投入到最关键的地方。
相反，必须提及的是：
设计合理的模拟审计是评估制药行业合规准备程度最有效的手段之一。通过运用相关方法，对监管检查人员的流程及期望进行模拟，企业能够在问题被正式指出之前发现自身的不足。模拟审计的价值在于其有助于建立保障质量的管理流程、增强员工信心，并推动企业严格遵守各项法规。
以我的经验来看，最成功的机构是将模拟审计视为学习机会而非考核手段。如果模拟审计能够以独立的方式开展，并在之后采取纠正与预防措施，就能帮助相关机构在产品质量与患者安全领域践行最佳实践。
https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-references/investigations-operations-manual 美国食品药品监督管理局：检查、合规、执法与刑事调查——检查参考资料：调查操作手册
2. 《欧盟药品生产质量管理规范指南》第4卷第9章：自我检查
https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-4_en
3. 世界卫生组织药品生产质量管理规范（GMP）
https://www.who.int/teams/health-product-policy-and-standards/standards-and-specifications/gmp → 世界卫生组织药品产品政策与标准团队下的标准与规范板块中的药品生产质量管理规范（GMP）
以我的经验来看，最有用的模拟审计是那些会让人略感不适的。如果所有人都能提前知道所有问题的答案，模拟审计就失去了意义。
模拟审计与内部审计并不相同。
许多机构会将内部审计与模拟审计的概念混为一谈，但实际上这两者的目的截然不同。内部审计的主要目的是核查企业各项程序的合规性。 药品生产质量管理规范（GMP）相关法规 为验证质量体系是否正常运行，并寻找改进方法。
相反，模拟审计是从监管检查员的角度开展的。在此类审计中，检查员会刻意质询各项决策、要求提供意料之外的文件、追溯数据、与员工沟通，并评估质量体系的运行效率。模拟审计的目的是在监管机构实地检查时，用于评价该组织的应对表现。
明确检验场景
在审计开始之前，需先选定要实施的检查场景类型。例如，可选择的审计场景类型包括以下几类：- 常规药品生产质量管理规范（GMP）监督检查
- 批准前检查（PAI）
- 为进行验证而开展的检查 数据完整性
- 无菌生产现场检查
- 一项针对工艺验证的审查
- 上次审计后的跟踪检查
定期调整审核方案有助于避免出现可预见的检查准备模式。
选定独立审计师
需要特别指出的是，审核员对正在接受审核的部门过于熟悉，这是模拟审核的缺陷之一。尽可能地，审核团队应由以下人员组成：- 其他公司生产基地的员工
- 企业质量人员
- 独立的药品生产质量管理规范（GMP）咨询机构
- 与被审核部门的日常运营无关联、经验丰富的审核员
审核团队还需熟悉在模拟过程中所对应的监管机构的检查风格。例如，某机构的检查方式…… FDA审计 在提问方式及所使用的文件类型方面，与MHRA或WHO的审计均存在差异。
按照监管机构的思路规划审计工作
监管机构并不一定遵循企业的组织结构，而是侧重于流程、产品及信息。因此，有效的生产规范审计应聚焦于具体产品或生产线，而非依据公司部门架构来决定检查哪些部门。
例如，审核员需要检查最近生产的一批产品，检查位置位于生产工艺的以下环节：
- 原材料的接收与审批
- 仓库储存条件
- 批生产记录
- 生产过程中所用设备的清洁记录
- 校准执行记录
- 环境监测结果
- 实验室中进行的检测
- 对某批次作出最终判定
- 与不合格项相关的纠正与预防措施（CAPA）
- 批放行电子凭证
专业地开展启动会议
以高度专业的水准召开启动会议。会议议程包括：- 审核员的介绍
- 检验指令的范围
- 检查目标
- 该部门的哪位人员将出席？
- 各方之间应如何进行沟通
- 如何申请相关文件
对各级员工进行访谈
模拟审计过程中的一个关键因素是评估员工在压力下的反应。访谈应涵盖来自不同部门的员工，例如：- 生产人员
- 质量保证部门人员
- 分析员
- 工程师
- 仓库操作员
- 维护人员
- 监督员
例如：
- 请向我展示如何记录偏差。
- 如何确认设备在投入使用前的清洁状态？
- 如果发现日志本中有错误记录，您会怎么做？
- 如何确保该仪器已经过校准？
追溯数据来源
现代的监管审计方法主要关注数据完整性。如今，审计人员需超越印刷报告，进一步核查原始文件。原始文件的一些示例包括：- 电子色谱图
- 审计追踪记录
- 实验室记录本
- 电子日志本
- 校准数据库
- 设备历史记录
- 环境监测应用
观察车间生产操作流程
仅凭记录并不能证明已符合要求。 药品生产质量管理规范（GMP）务必对生产过程进行观察，重点关注以下方面：- 更衣操作规范
- 物料流动过程
- 人员流动
- 设备标签
- 洁净度
- 实时生成的文件记录
- 物料与设备的识别
- 日常维护操作规范
挑战性试验文件
有效的模拟审计并不仅仅是确认相关文件是否存在。相反，应提出诸如以下问题：- 为何仅通过一项纠正与预防措施（CAPA）就关闭了该偏差？
- 该验收标准是通过何种方式确定的？
- 为何认为无需重新进行验证？
- 支持这一结论的科学依据是什么？
- 关闭该设备的依据是什么？ 纠正与预防措施（CAPA） 鉴于频繁出现的偏差？
根据风险评估结果进行记录
并非所有检测结果对产品质量都具有同等重要性。根据风险对检测结果进行分类，有助于管理层确定纠正与预防措施的优先级。可能的分类方式如下：1. 关键发现
这些问题可能会危及患者安全、产品质量或数据完整性。2. 主要发现
这些发现表明存在严重的药品生产质量管理规范（GMP）违规行为，仅从GMP角度而言，就需要立即采取纠正与预防措施（CAPA）。3. 轻微问题项
这些问题可能包括文件错误、偶尔出现的操作偏差，以及一些简单的日常管理问题。如此一来便能将资源投入到最关键的地方。
召开事实认定会议
总结会议应类似于联邦检查员的最终讨论环节。需以简洁客观的方式呈现调查结果，并辅以相关证据，不得指责任何个人。相反，必须提及的是：
- 观察到的情况
- 为何会存在问题
- 应采用何种法规或标准操作规程？
- 对产品质量可能产生的影响
- 建议采取的纠正与预防措施
从调查结果中吸取经验教训
如果模拟审计的结果仅被存档而未采取任何有意义的后续行动，那就毫无意义。必须根据以下标准仔细评估每一项观察结果：- 根本原因
- 立即纠正
- 纠正与预防措施（CAPA）
- 预防性措施（CAPA）
- 有效性验证
- 落实的及时性
- 谁负责落实该项工作？
模拟审计中的常见错误
尽管各企业希望正确开展模拟审计，但仍存在诸多问题。 各类错误 这可能会降低其有效性。这些因素可能包括：- 提前充分告知各相关部门。
- 允许相关团队提前准备审计所需的文件。
- 仅提出预期中的问题。
- 忽视电子文档管理。
- 仅进行书面审核，未实地核查。
- 不质疑科学决策。
- 在未开展纠正与预防措施（CAPA）评估的情况下即关闭相关偏差项。
- 将该项检查作为清单使用，而非模拟审计。
营造符合检查要求的文化氛围
为迎接检查做好准备不应仅在检查员到来前一个月才开始，而应成为日常常态。那些在检查中表现优异的优质企业：- 全年开展模拟审计。
- 轮换具有新鲜经验的审核员。
- 定期审查以往的检测结果。
- 对员工进行检验操作规范与礼仪培训。
- 验证纠正与预防措施（CAPA）的有效性 在相关行动关闭之前。
- 将检查准备情况纳入常规的质量管理评审中。
设计合理的模拟审计是评估制药行业合规准备程度最有效的手段之一。通过运用相关方法，对监管检查人员的流程及期望进行模拟，企业能够在问题被正式指出之前发现自身的不足。模拟审计的价值在于其有助于建立保障质量的管理流程、增强员工信心，并推动企业严格遵守各项法规。
以我的经验来看，最成功的机构是将模拟审计视为学习机会而非考核手段。如果模拟审计能够以独立的方式开展，并在之后采取纠正与预防措施，就能帮助相关机构在产品质量与患者安全领域践行最佳实践。
法规参考文献
FDA调查操作手册（IOM）https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-references/investigations-operations-manual 美国食品药品监督管理局：检查、合规、执法与刑事调查——检查参考资料：调查操作手册
2. 《欧盟药品生产质量管理规范指南》第4卷第9章：自我检查
https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-4_en
3. 世界卫生组织药品生产质量管理规范（GMP）
https://www.who.int/teams/health-product-policy-and-standards/standards-and-specifications/gmp → 世界卫生组织药品产品政策与标准团队下的标准与规范板块中的药品生产质量管理规范（GMP）