药品洁净室中烟雾试验的常见错误与解决方案

在无菌药品生产设施中必须开展的最重要的确认工作之一，就是进行烟雾试验（气流可视化试验）。这类试验通过直观验证来证明，在生产、灌装以及任何无菌操作过程中，所形成的气流能够有效保护无菌制剂。
由于《欧盟药品生产质量管理规范附录1（2022版）》的发布，监管机构对这类烟雾研究的期望有了诸多更新。检查人员现在要求制药企业开展烟雾研究，并证明在日常操作过程中（即用户操作设备时），气流始终能保持有效状态。

以我的经验来看， 暖通空调系统性能 设施本身的问题极少是导致故障的唯一原因。更常见的情况是，故障源于缺乏相应计划、实验在不切实际的条件下进行，或是文件记录不全。烟雾试验的设计应旨在回答一个简单的问题：“在整个生产过程中，气流能否持续为产品提供保护？”

什么是烟雾研究？

烟雾研究 用于直观展示空气流动路径及其对制剂无菌性影响的示意图。这类测试在受控环境中使用无毒或无害的烟雾发生器进行，旨在评估药品洁净室内的气流特性。
每项烟雾研究都会从以下方面进行评估：

• 存在单向气流。
• 空气从关键区域或工艺过程中排出后，其恢复速度的快慢。
• 气流速度（空气流经物体时的速度）。
• 关键区域内的空气流动受阻现象。
• 关键区域周边是否存在湍流。
• 防止暴露在气流中的无菌制剂受到污染。

与通常在污染发生后才进行检测的常规环境监测不同，烟雾试验用于识别可能引发污染的气流问题。

烟雾研究的重要性

在无菌制剂生产过程中，设施内的空气流动是防止污染的一项关键控制措施。
烟雾研究证实：

• 高效空气过滤器 过滤后的空气能够及时送达所有关键区域。
• 暴露于产品处的区域持续保持正压状态。
• 操作人员的行为不会干扰为保护暴露的制剂所需的气流。
• 设备布局不会产生湍流。
• 回风系统能够有效清除生产设施内的污染物。

烟雾研究也能提供有助于证明相关结论的依据。 洁净室确认培养基灌装验证、生产设施改造以及监管检查的完成。

监管要求

有许多国际法规要求开展气流可视化研究。监管机构通常期望通过烟雾实验获得的气流可视化研究结果能够呈现以下类型的信息：

• 动态运行
• 实际所用工艺的表征
• 最坏情况设想
• 通过视频进行充分的记录留存
• 科学分析
• 基于风险的评估

在无菌生产现场检查期间，检查人员经常要求提供烟雾可视化视频的副本，以便获取相关证据。 污染控制方法 正在使用中。

常见烟雾研究错误

各机构通过分析常见烟雾研究中最常出现的错误，来提升研究质量并确保符合监管要求。

仅在静态条件下开展研究

在无操作人员且无设备移动的空白房间内进行烟雾试验。实际上，任何生产过程都不可能处于完全静止的状态。
动态烟雾研究将包括：

• 设备移动
• 操作人员移动
• 物料转移
• 门开启情况（如适用）
• 常规干预措施

根据我以往的经验，空置的房间内气流状况良好，但一旦开始正常的生产操作，就会观察到气流变得紊乱。

2. 忽视最坏情况条件

仅在正常操作条件下进行烟雾试验。应在最差条件下降低进行烟雾试验，此类试验可包括：

• 操作人员最大数量
• 最长的设备配置方案
• 多名操作员/辅助人员同时进行常规干预操作
• 最大包装规格的制剂配置
• 设备中的最大物料量

在正常生产条件下进行的检测，对于控制受污染的环境而言，其可靠性较为有限。

3. 烟雾发生器放置位置不当

从与实际污染可能发生位置不符的地方引入烟雾，从而产生具有误导性的气流分布。烟雾发生装置应能够反映实际情况。 污染源 见于以下领域：

• 作为操作人员的双手
• 设备表面面积
• 物料转运点的位置
• 敞口容器的放置位置
• 关键工艺区域

在开展测试时确保烟雾分布合理，能够提升所获得数据的科学价值。

4. 产生过多烟雾

产生过多烟雾并不会提升检测结果的准确性。浓重的烟雾云会对实验产生多种负面影响：

• 它们可能会扰乱气流，从而掩盖现有的任何可视化观测结果。
• 它们可能会产生人为的湍流或速度显示偏差。
• 它们会扰乱气流。

最终目标是为气流生成可视化图像，而非用烟雾使其显得过于复杂。有控制地减少烟雾产生才能获得更理想的成效。

5. 视频记录质量不佳

监管机构要求相关记录具备良好的质量。通过视频方式进行文件记录时最常见的问题包括：

• 摄像头位置不当
• 照明不足
• 记录未完成
• 未加盖时间戳
• 记录时长过短

一段质量良好的录像能够清晰展示在关键事件发生前、发生过程中以及发生后的空气流动情况。

6. 未对操作人员采取的干预措施进行评估

操作人员是导致污染的最主要因素。 无菌生产工艺烟雾研究应涵盖对无菌生产工艺的所有干预措施，包括：

• 将物品归位
• 正在加载部件
• 更换手套
• 处置货物
• 添加塞子

通过纳入相关运算参数，可判断输送至关键表面的第一股空气是否存在中断情况。

7. 忽视气流阻塞问题

设备的变更也可能改变气流。常见的气流阻塞情况包括：

• 大型灌装机
• 摄像机
• 传感器
• 制剂容器
• 临时工具

每次进行安装作业时，都应分析其对气流的影响。

8. 方案设计不完善

设计不当的方案往往会导致研究不完整。设计合理的方案应当包含：

• 研究目标界定
• 检测地点
• 烟雾发生器技术规格
• 验收标准
• 干预方案
• 数据收集方法
• 个人职责

若缺乏明确规定的实验方案，研究结果将出现不一致性，且往往难以解读。

9. 气流解读错误

并非所有可见的湍流都属于不可接受的气流状况。调查人员应当区分以下两种情况：

• 可接受的局部湍流
• 气流回收率
• 首次通气的中断
• 制剂遭受污染的风险

调查人员应基于污染风险来判定气流情况，而不能仅依据视觉指标。

10. 将烟雾研究视为一次性活动处理

部分机构仅在设施确认时进行烟雾试验。由于以下因素会导致气流发生变化，因此每次都需重新检测气流情况。

• 设备改造
• 暖通空调系统 变更
• 设施的翻新或改造
• 工艺变更
• 重大维护
• 新产品的引入

通过定期对气流情况进行评估来维持验证状态。

烟雾研究存在缺陷的根本原因

全系统性问题往往会导致多次出现不充分或错误的烟雾研究结果。常见的全系统性问题可能源于以下方面：

• 污染控制措施不完善
• 接受过不足培训、不熟悉烟雾测试操作流程的人员
• 针对计划中的烟雾试验，其风险评估不够充分。
• 准备不充分的烟试验方案
• 对气流原理的了解有限
• 规划不足
• 资源不足

通过识别并解决系统性问题，可降低各项研究出现失败的概率。

有效的烟雾研究解决方案

各企业可通过遵循最佳实践，采用多种经验证的方法来提升研究质量。

制定基于风险的方案。

方案应通过以下方式制定： 质量风险管理 原则。基于风险的检验通过聚焦以下方面，为检测措施提供更有力的科学依据：

• 关键工艺环节
• 高风险活动
• 最坏情况分析
• 制剂暴露点

基于风险的检测能够提供更有力的科学依据。

2. 模拟常规生产操作

由于以下原因，烟雾试验应尽可能模拟正常生产情况：

• 常规批处理生产
• 设备移动
• 不同的工人操作活动
• 物料转移
• 清洁操作

生成真实的模拟结果能为研究结论提供更有力的证据。

3. 对相关人员进行全面培训

开展烟雾研究需要相关人员掌握以下知识：

• 气流
• 污染控制
• 摄像头的安装位置
• 烟雾发生器的操作
• 监管要求

受过专业培训的人员能够提供可靠的研究结果。

4. 提高视频质量

用途：

• 多台摄像机
• 高清晰度记录
• 充足的照明条件
• 连续记录
• 可见时间戳

提供清晰且记录完备的视频，有助于在审计期间开展可解读的研究。

5. 对烟雾研究开展跨部门评审。

烟雾研究的结果解读应包含以下方面的输入：

• 质量保证部
• 验证
• 生产
• 工程学
• 微生物学

由专人对研究数据开展跨部门评审，既能降低个人偏见，又能提升技术层面的准确性。

烟雾研究在污染控制策略中的作用

为符合欧盟药品生产质量管理规范附录1的要求，污染控制策略中将包括烟雾试验。这些策略还将提供有关以下方面的信息：

• 气流设计
• 相关区域的工作人员
• 设备布局
• 无菌生产工艺方法
• 工艺改进

因此，它们应当纳入环境监测计划之中。 培养基灌装研究清洁验证与设施确认。

准备迎接监管机构检查

针对FDA与欧洲监管机构检查的要求，首先需提交烟雾研究方案。其他要求可能还包括原始视频、研究报告以及调查记录。 纠正与预防措施（CAPA）的文件记录 以及风险评估。

为确保当日的生产操作符合已验证的气流条件，建议相关机构定期回顾历史上的烟雾试验数据。

成功开展烟雾试验的最佳实践

拥有完善污染控制体系的企业在开展烟雾研究时，通常会遵循通用的成功实施规范。
推荐的最佳实践：

1. 在动态条件下开展研究。
2. 对最糟糕的潜在干预措施进行评估。
3. 应采用具有科学依据的烟雾生成技术。
4. 从多个角度录制高质量视频。
5. 持续评估初始空气保护效果。
6. 需结合设备或工艺的变更情况，重新评估气流状况。
7. 将烟雾研究纳入您的污染控制策略中。
8. 定期对相关人员开展气流可视化技术培训。
9. 须保留完整的文件记录。
10. 定期分析趋势检测结果，并根据需要实施纠正与预防措施（CAPA）。

烟雾试验的作用远不止满足监管要求，它还能直观展示洁净室的气流如何在整个生产过程中保护无菌制剂。与那些更注重制作合格视频、而非在实际出现影响产品质量的污染风险之前就加以识别的制药行业从业者不同，许多机构似乎更重视前者。

我发现，那些更为成功的制药企业更倾向于将烟雾试验作为持续改进的工具，而非仅用于确认工作。通过开展基于风险、内容详实且经过科学验证的实际情况模拟试验，企业能够进一步完善其污染控制策略，提升无菌生产工艺的可靠性，并有据可依地提供相关证明。 法规合规性 在监管检查期间需要时。

法规参考文献

《欧盟药品生产质量管理规范指南》第4卷附录1：无菌制剂的制造（2022年版）
https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-4_en
2. FDA行业指南：采用无菌生产工艺生产的无菌制剂——现行药品生产质量管理规范
https://www.fda.gov/media/71026/download
3. 世界卫生组织无菌药品药品生产质量管理规范（GMP）
https://www.who.int/teams/health-product-policy-and-standards/standards-and-specifications/gmp → 世界卫生组织药品产品政策与标准团队下的标准与规范板块中的药品生产质量管理规范（GMP）