在制药行业中，水是制造过程和设备清洗中最关键的公用资源。它既作为原料使用，也用作清洁剂和制剂中的溶剂。由于水会直接接触制剂，因此必须符合相应的质量标准。
纯化水级的水被用于非注射剂类的药品生产中。为了确保其质量，这种水必须符合药典规定的标准，同时整个水的生产、储存和分配系统也必须经过适当的验证。本文将详细介绍纯化水系统的验证过程，包括验证的步骤、各个阶段、验收标准以及所需的文件记录。
纯化水通常用于非无菌制剂的制备、设备和容器的清洗、生产过程中的中间体冲洗，以及用于微生物分析的培养基的制备。纯化水的净化方法包括反渗透（RO）、去离子化（DI）、蒸馏和超滤（UF）。
1. 给水处理单元：给水经过过滤、软化处理以及活性炭过滤。
2. 净化单元：水的净化采用反渗透、离子交换或蒸馏方法进行。
3. 储存罐：储存的水用于分配，以确保持续的水源供应。该储罐能够维持水质并防止污染。
4. 分配回路：该回路通过管道将纯化后的水输送到生产区域的各个使用点。
纯化水系统的每个组件都必须由不锈钢（SS316L）或其他非反应性材料制成，内部表面应光滑且死路（即水流停滞的区域）尽可能少，以防止微生物生长。
电导率：在25°C时，≤ 1.3 µS/cm
总有机碳（Total Organic Carbon, TOC）：≤ 500 ppb
微生物计数：≤ 100 CFU/mL（根据美国药典 USP 的规定）
不存在大肠杆菌（E. coli）、沙门氏菌（Salmonella）、假单胞菌（Pseudomonas）和葡萄球菌（staphylococcus）等病原体。
可以包括额外的分析参数，例如pH值、温度和流速的监测。
必须证明，在按照相关标准操作规程（SOP）运行的情况下，该水系统能够生产出符合质量要求且数量足够的水。
取样在纯化水系统的验证和日常监测中非常重要。必须从以下位置采集样品：
在纯化水系统通过验证后，根据风险评估的结果，可以将其常规监测频率降低到预先设定的时间表。
警戒限和行动限有助于在水质出现问题之前及时发现偏差。
**微生物控制示例**
警戒限：50 CFU/mL
行动限：100 CFU/mL
对于电导率和总有机碳（TOC）的检测，警戒限和行动限应根据验证数据以及药典中的相关标准来设定。如果检测结果超出行动限，应进行调查，并采取纠正措施；必要时还需重新进行验证。
B. 温度波动：如果水系统的运行温度适宜微生物生长，那么就需要采取措施。通过使热水循环温度超过70°C，可以显著减少水系统中的微生物生长。
C. 采样错误：来自水系统、储罐和用户使用点的样品应采用无菌方式采集，并放入无菌容器中。不当的采样方法可能会导致分析过程中微生物数量增加。
D. 设计缺陷：循环系统设计不合理（如管道过长或存在死胡同），可能导致水滞留。在设计确认（Design Qualification, DQ）阶段进行充分的设计审查，可以有效避免后续问题。
纯化水系统的验证不是一次性完成的活动，而是一个持续的过程，旨在确保用于制药生产的纯化水的微生物和化学质量符合标准。
从设计和安装到性能确认以及持续监控，每一个步骤都必须有科学依据，并且要有详细的记录。一个经过适当验证的纯化水系统是符合药品生产质量管理规范（GMP）要求的基石，它体现了公司对产品质量和患者安全的承诺。
安装确认（IQ）：IQ 用于验证安装工作是否按照预先批准的设计要求完成。
**操作确认（OQ）：** OQ 确认水系统的所有组件均能按照要求正常运行。
性能确认（PQ）：PQ 是验证过程中的关键环节，它证明了纯化水能够持续稳定地符合质量标准。
**阶段1：强化监控（每日取样）**
第二阶段：常规操作，同时减少取样频率。
第三阶段：通过常规操作控制来确认系统的稳定性。
纯化水级的水被用于非注射剂类的药品生产中。为了确保其质量，这种水必须符合药典规定的标准，同时整个水的生产、储存和分配系统也必须经过适当的验证。本文将详细介绍纯化水系统的验证过程，包括验证的步骤、各个阶段、验收标准以及所需的文件记录。
了解纯化水的特性与使用要求
根据《美国药典》（US Pharmacopeia）的定义，纯化水（Purified Water）是指经过处理以去除化学杂质和微生物污染的水。它必须符合《美国药典》中关于纯化水专论（Monograph Purified Water USP<1231>）所规定的电导率、总有机碳（TOC）以及微生物限度标准。纯化水通常用于非无菌制剂的制备、设备和容器的清洗、生产过程中的中间体冲洗，以及用于微生物分析的培养基的制备。纯化水的净化方法包括反渗透（RO）、去离子化（DI）、蒸馏和超滤（UF）。
纯化水系统验证的目的
纯化水系统的验证确保其在常规操作条件下始终能够生产出符合规格要求的水。验证的目标是：- 验证生成、存储和分配系统的设计适用性。
- 确认微生物和化学质量均控制在规定的范围内。
- 通过一致的性能数据来证明系统的可靠性。
- 确定操作参数、清洁参数和消毒参数。
纯化水系统的组成部分
一个制药用纯化水系统包括以下组件：1. 给水处理单元：给水经过过滤、软化处理以及活性炭过滤。
2. 净化单元：水的净化采用反渗透、离子交换或蒸馏方法进行。
3. 储存罐：储存的水用于分配，以确保持续的水源供应。该储罐能够维持水质并防止污染。
4. 分配回路：该回路通过管道将纯化后的水输送到生产区域的各个使用点。
纯化水系统的每个组件都必须由不锈钢（SS316L）或其他非反应性材料制成，内部表面应光滑且死路（即水流停滞的区域）尽可能少，以防止微生物生长。
纯化水质量的关键参数
纯化水必须符合《美国药典》（USP）专论<1231>中的药典要求。关键参数包括：电导率：在25°C时，≤ 1.3 µS/cm
总有机碳（Total Organic Carbon, TOC）：≤ 500 ppb
微生物计数：≤ 100 CFU/mL（根据美国药典 USP 的规定）
不存在大肠杆菌（E. coli）、沙门氏菌（Salmonella）、假单胞菌（Pseudomonas）和葡萄球菌（staphylococcus）等病原体。
可以包括额外的分析参数，例如pH值、温度和流速的监测。
纯化水系统验证的步骤
纯化水系统的验证分为三个主要阶段进行。A. 安装确认（Installation Qualification, IQ）
安装确认（Installation Qualification, IQ）有助于验证水系统的所有组件是否按照设计规范进行安装。活动：
- 审核设计文件（P&IDs）和设备图纸。
- 验证用于管道和垫圈等材料的证书，例如 SS316L 的证书。
- 检查储罐和分配管道的所有焊接记录及表面光洁度（Ra ≤ 0.6 µm）。
- 验证所有传感器、仪表和电导率探头的校准情况，确保其能够正常工作。
- 验证水系统中使用的公用设施和仪器。
B. 运行确认（OQ）
操作确认（Operational Qualification, OQ）有助于确保水系统按照预定义的标准参数进行运行。活动：
- 验证报警系统、联锁装置以及控制程序的运行是否正常。
- 测试泵、阀门、传感器以及消毒循环
- 检查系统是否存在高流量和低流量的情况。
- 检查电导率仪、总有机碳（TOC）仪和温度监测仪等所有在线监测设备的校准情况，并对它们进行验证。
- 为所有测试参数设定操作范围以及超出范围的报警/行动限值。
C. 性能确认（Performance Qualification, PQ）
性能确认是纯化水系统验证的主要部分，其目的是确保该系统在长时间运行过程中能够持续生产出符合既定规格的纯化水。纯化水系统的性能确认分为三个阶段进行。**I期：**
水样的采集和检测应持续进行2至4周，以监测水质状况。在此期间，水系统必须保持连续运行且不得出现故障。在此阶段，还需要考虑以下事项：- 应对原水（即进料水）进行采样和检测，以监控其质量。
- 每一步操作完成后都应进行每日采样。
- 化学和微生物检测必须按照已批准的规范进行。
- 在此阶段，应确定操作、清洁、消毒和维护的程序。
- 确保生产出所需数量的水。
- 在这个阶段之后，应验证警戒限（Alert Limits）和行动限（Action Limits）。
第二阶段：
在第二阶段，应再次进行为期2至4周的测试，以加强对水系统的监控。采样频率应保持与第一阶段相同。在这一阶段的水系统验证过程中，可以使用该系统中的水进行生产。必须证明，在按照相关标准操作规程（SOP）运行的情况下，该水系统能够生产出符合质量要求且数量足够的水。
**III期**
在第二阶段成功完成后，第三阶段将持续进行一年。在这一阶段，我们可以使用水进行生产。- 在第一阶段和第二阶段成功完成后，这一阶段的取样和检测频率应当降低。
- 在这个验证阶段观察到了季节性变化，因此需要进行季节性趋势分析。
取样计划
取样在纯化水系统的验证和日常监测中非常重要。必须从以下位置采集样品： - 原水进水口
- 后处理阶段（软化剂处理、反渗透（RO）处理、紫外线（UV）处理等）
- 纯化水储存罐
- 回流管线及使用点
| 参数；指标 | 测试方法 | 验证过程中的频率 |
| 电导率 | 在线/离线 | 每天的；日常的 |
| 目录（Table of Contents） | 在线分析仪或 离线分析仪 | 每天的；日常的 |
| 微生物计数 | 平板计数 | 每天的；日常的 |
| 温度 | 持续监控 | 连续的；持续的 |
| pH值 | 离线的 | 每天的；日常的 |
在纯化水系统通过验证后，根据风险评估的结果，可以将其常规监测频率降低到预先设定的时间表。
卫生清洁与维护
微生物生长是水系统中的一个主要问题。对水箱和分配系统进行消毒可以防止微生物生长以及生物膜的形成。消毒方法
- 在80-85°C的热水下进行消毒是针对水系统最有效且应用最广泛的消毒方法。
- 消毒可以使用高氯酸、过氧化氢或臭氧等化学物质来进行。
- UV灭菌被用于储存罐和分配回路中的微生物控制。
警戒限（Alert Limit, AL）和行动限（Action Limit, AL）
警戒限和行动限有助于在水质出现问题之前及时发现偏差。 **微生物控制示例**
警戒限：50 CFU/mL
行动限：100 CFU/mL
对于电导率和总有机碳（TOC）的检测，警戒限和行动限应根据验证数据以及药典中的相关标准来设定。如果检测结果超出行动限，应进行调查，并采取纠正措施；必要时还需重新进行验证。
文件与报告
纯化水系统验证的文档记录对于符合监管要求非常重要。验证文档包括以下报告：- 设计确认（Design Qualification, DQ）报告
- 安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）方案及报告
- 校准证书
- 工艺流程图和流程示意图
- 取样和检验记录
- 偏差报告与纠正与预防措施报告
- 最终验证总结报告
重新验证要求
制药行业中的纯化水系统需要定期进行确认（revalidation），以确保水质的稳定性。确认应在以下条件下进行：- 根据风险评估的结果，每年或每半年进行一次。
- 在设备更换、管道改造或软件升级等重大变更之后。
- 在系统中发现任何微生物污染后。
常见挑战与实用技巧
A. 生物膜形成：生物膜的形成是制药行业中水系统面临的最大问题。定期进行消毒，并保持流速大于1米/秒的湍流状态，有助于防止水系统和输送管线中生物膜的形成。B. 温度波动：如果水系统的运行温度适宜微生物生长，那么就需要采取措施。通过使热水循环温度超过70°C，可以显著减少水系统中的微生物生长。
C. 采样错误：来自水系统、储罐和用户使用点的样品应采用无菌方式采集，并放入无菌容器中。不当的采样方法可能会导致分析过程中微生物数量增加。
D. 设计缺陷：循环系统设计不合理（如管道过长或存在死胡同），可能导致水滞留。在设计确认（Design Qualification, DQ）阶段进行充分的设计审查，可以有效避免后续问题。
法规要求
监管机构要求对水系统进行验证和控制。关于制药行业中水系统的验证和质量的关键指导文件包括：- 美国食品药品监督管理局（FDA）关于高纯度水系统检验的指南
- 世界卫生组织技术报告系列第970号，附件2（2012年）
- 欧盟药品生产质量管理规范（EU GMP）附件1和附件15
- USP <1231>：药用纯化水
纯化水系统的验证不是一次性完成的活动，而是一个持续的过程，旨在确保用于制药生产的纯化水的微生物和化学质量符合标准。
从设计和安装到性能确认以及持续监控，每一个步骤都必须有科学依据，并且要有详细的记录。一个经过适当验证的纯化水系统是符合药品生产质量管理规范（GMP）要求的基石，它体现了公司对产品质量和患者安全的承诺。
关于纯化水系统验证的常见问题解答
Q1. 什么是纯化水系统的验证？
答案：纯化水系统的验证是一个有记录在案的过程，与其他验证程序类似，其目的是确保水生成、储存和分配系统能够持续生产出符合化学和微生物质量要求的纯化水，以供制药用途。Q2. 为什么水系统的验证在制药行业中如此重要？
**答案：** 纯化水被用于制造过程的每一个阶段。通过验证，确保水系统能够持续提供符合要求的纯度的水，且无任何污染，从而保证符合药品生产质量管理规范（GMP）和药典标准。Q3. 纯化水系统验证包括哪些阶段？
答案：制药行业中，纯化水系统验证通常遵循三个主要阶段。安装确认（IQ）：IQ 用于验证安装工作是否按照预先批准的设计要求完成。
**操作确认（OQ）：** OQ 确认水系统的所有组件均能按照要求正常运行。
性能确认（PQ）：PQ 是验证过程中的关键环节，它证明了纯化水能够持续稳定地符合质量标准。
Q4. Which parameters are tested during the validation process?
在水系统验证过程中，检测的水样参数包括电导率、pH值、总有机碳、温度以及微生物计数。Q5. 纯化水系统验证的持续时间是多少？
**答案：** 纯化水系统的性能确认分为三个阶段。**阶段1：强化监控（每日取样）**
第二阶段：常规操作，同时减少取样频率。
第三阶段：通过常规操作控制来确认系统的稳定性。
Q6. What are the acceptance criteria for purified water during the validation process?
答案：常规检测的限值如下。- 在25°C的温度下，电导率应≤1.3 µS/cm。
- 总有机碳（Total Organic Carbon, TOC）应≤500 ppb，并且
- 水的微生物计数应≤100 CFU/ml。