批准后的放大生产变更（SUPAC指南）

放大生产（scale-up）是任何产品生命周期中不可或缺的一个环节。在这个过程中，必须采取“注重细节”和“追求完美”的态度，以确保最终产品的质量与原始配方完全一致。放大生产可以理解为：随着技术从实验室规模的研究转移到大规模生产，生产输出量的逐步增加。

任何仿制药的审批流程都是从提交ANDA（简化新药申请）开始的。然而，这里有一个复杂的情况：制造商可能会改变药物的配方、批次规模、生产工艺或生产设备，这些变更会导致产品的性质、规格、质量和效力发生变化。

SUPAC是什么？
SUPAC指的是在药品获得批准后进行的放大生产（scale-up）以及相关变更，例如制剂配方、批次规模、生产工艺、设备选择、生产地点等方面的调整。

SUPAC的文件或指导原则如下：
FDA发布了文件清单，以帮助申请人在药品获得批准后进行必要的变更。
文件被分为三种类型：IR（速释）、MR（缓释）和SS（非无菌半固体剂型）。

在以下领域，可能会发生一些变化：

1. 制剂的组成成分及配方
2. **生产场地变更**
3. 制剂的放大生产（即从实验室规模扩大到实际生产规模的工艺优化和验证过程）
4. 生产设备
5. 包装

主要描述了三个级别的变更，这些变更包括化学性质的变化、生产工艺的控制测试、体外溶出度测试，以及每个级别对应的生物等效性测试。

水平定义
2- 那些不太可能对制剂的质量和性能产生任何可检测影响的变更
2- 可能对制剂质量和性能产生重大影响的变更
3- 可能对制剂的质量和性能产生重大影响的变更

目前对批准后变更的要求：

1. 成分/组成
2. 场地变更
3. 批量的变化
4. 生产；制造
5. 质量标准；规格要求
6. 包装

成分/组成

• 正如标题所示，任何配方成分或组成的变化都应被视为重大变更。
• 在进行此类重大变更之前，必须对其进行仔细检查，因为这些变更可能会影响产品的溶出曲线。此类变更需要提交“事先批准补充文件”（Prior Approval Supplement）。
• 任何关于成分或其组成的变更，都必须遵循 SUPAC 的指导原则。
• 添加或删除任何成分时都必须谨慎考虑，因为这可能会对成品的溶出曲线产生不利影响，并且必须以“事先批准补充文件”（Prior Approval Supplement）的形式进行申报。
• 少数例外情况包括添加或减少辅料；例如，某些色素可能被去除或减少用量。

2. 场地变更

• 正如标题所示，任何制造地点的变更都应被视为重大变更。负责提交ANDA（美国新药申请）的申办方必须在申请中明确指出药品制剂将进行制造、测试、包装和/或贴标的地点。这些地点的任何变更都可能对成品的配方特性、含量、质量、纯度或效力产生不利影响。
• 在进行此类重大变更之前，必须对其进行仔细检查，同时确保变更符合 cGMP 的指导原则。因为任何生产场所的变更都属于 SUPAC-IR 的管辖范围。
• 任何涉及变更的个别事项，包括包装操作场所的变更、使用已获批准申请中指定的容器/封口方式的变更，都应作为“正在实施的变更”（Change Being Effected Supplement）进行处理。

3. 批量规模的变更

• 正如标题所示，当生产规模从实验室规模的小批量配方转变为大规模生产时，操作参数（如混合时间及其速度等）会发生变化，这些参数需要根据设备的大小进行相应的调整。
• 在提交申请之前，必须对批次产品进行适当的检验和验证。
• 一级变更可以定义为生产批次中的任何变更。
• 任何超出验证范围的变更，都可以根据 SUPAC-IR 规定被视为 2 级变更。

4. 制造
这包括对用于制造制剂的设备和工艺所做的任何更改。

A) 设备变更

• 正如标题所表明的，任何与已批准申请中使用的制造设备不同的变更，在实施之前都需要进行适当的验证和检查，以确保新设备与原有设备具有相似的性能和特性。
• 根据 SUPAC-IR 的规定，同一类别和子类别内的设备，即使制造商不同，只要其设计和操作原理相同，也是可以接受的。例如：不同制造商生产的 V-锥形混合器，只要其设计原理和操作方式一致，即使存在某些差异，也是允许的。
• 任何从一类设备更换为另一类设备的操作都应被视为设计及操作原理的变更，在SUPAC-IR的规范下会被视为不同的设备类型。例如：将V锥形混合器更换为带状混合器。
• 任何与初始批准申请中使用的制造设备有显著不同的变更，都需要进行适当的检查，并通过相应的验证研究来证明新设备与原有设备具有相似的性能和效果。
• 根据 SUPAC-IR 的规定，属于同一类别和子类别的设备应被视为具有相同的设计和操作原理。例如：V-锥形混合器的不同制造商生产的设备，其设计原理是可以接受的（即变化是可以接受的）。
• 从一类设备更换为另一类设备可能会导致设计和操作原理上的变化，根据 SUPAC-IR 的规定，这种情况应被视为不同的设备类型。

B. 工艺变更

• 正如标题所示，制造过程或技术的变更可能会对制剂的身份（如成分组成）、强度、质量、纯度或效力产生不利影响。
• 药物或产品的安全性和有效性必须通过所选的生产工艺或技术的验证来确保。

5. 规格

• 规格是制剂必须满足的标准，以确保其可重复性、质量以及一致性的保持。
• 此类变更需要提交“事先批准补充文件（Prior Approval Supplement）”，除非有相关法规指南中的豁免条款。
• 以下主要规格变更需要事先获得批准，除非 SUPAC-IR 指导文件中有其他规定：

1. 放宽验收标准
2. 删除规范的任何部分
3. 更改或建立新的分析程序，如果该新程序不能提供与已批准申请中描述的分析程序相同或更高的保证水平（即不能确保被检测材料的身份、含量、质量、纯度或效力），则属于违规行为。
4. 如果规格发生中等程度的变更（例如），则需要提交一份“30天生效的变更补充文件”。
a) 如果监管分析程序的变更被认定为重大变更（major change），则需要按照相关法规要求进行处理。
b) 对用于原料药生产的分析方法的修改，或删除某项检测项目。
5. 任何可能对产品产生有害副作用的规格变更（即使这些变更不会影响产品的安全性和有效性），都可以在年度报告中提交。

6. 包装
包装起着重要作用，因为它会影响成品的有效期。因此，在新的行业指导原则和稳定性指导要求下，对包装变更的要求已经大幅放宽了。