关于药品L1计划的最新进展…… 化妆品 《1940年法案》
引言
从历史角度来看，提交给监管机构的实验室数据（用于注册化学品、农药等）在研究设计、研究实施和数据报告方面质量普遍较低。这种质量缺陷，加上在这些“研究”中发现的明显欺诈行为，最终促使人们制定了正式的《良好实验室规范》（Good Laboratory Practices）。印度政府通过2008年11月10日的G.S.R. 780(E)法令，将GLP（良好实验室规范）规定为强制性要求，并将其纳入“L-1”附表中，该规定自2010年11月1日起生效。
世界卫生组织（WHO）及各国制定的所有GLP（Good Laboratory Practice）的基本目的都是为了确保实验室数据的质量、完整性和可靠性，从而实现各实验室之间结果的相互认可。尽管这些规则在严格程度上存在差异，但本文主要关注WHO制定的GLP标准与印度政府1940年《药品和化妆品法》（Schedule L1）中的相关规定之间的区别。我们力求全面阐述这两者之间的重要且值得注意的差异。
物料；原材料
适用性；适用范围
如引言部分所述，世界卫生组织（WHO）明确表示其规定适用于国家控制实验室、商业药品制造商的检测实验室以及其他非政府性质的检测机构进行的非临床测试。然而，关于附表L1的规定则不够明确。附表L1主要适用于持证药品制造商的质量控制（QC）实验室及其授权的检测单位，以及持证药品检测机构的实验室，但对于国家控制实验室或生物检测机构的适用性并未明确说明。2. 分层要求：
世界卫生组织（WHO）要求实验室必须配备四类主要人员：实验室管理人员、技术管理人员、分析人员以及技术支持人员。实验室管理人员对所有技术操作负总体责任。换句话说，技术经理（通常是技术管理的负责人，因此也负责技术流程的管理）承担着重要的职责。实验室负责人也被称为“主管”，其职责明确为负责实验室的全面管理工作。实验室全面管理
此外，还需要设立一名质量经理，该经理应能够直接与负责制定实验室政策或资源配置的最高管理层进行沟通。本指南中明确规定了每个阶段的确认要求以及相关人员的角色和职责。
根据附表L1的层级要求，这些要求在图3中有所体现。图中仅明确了实验室负责人的确认要求；其他人员的确认要求则是建议性的（即非强制性的）。 拥有；具备 具备适合其分配职责的经验和资格。实验室可能需要自行制定相应的要求。
3. 引入新概念以提升实验室的质量保证水平：
世界卫生组织（WHO）引入了一系列新的概念，以改进检测程序和数据报告的可靠性。那些希望达到WHO良好实验室规范（GLP）要求的印度公司需要重点关注这些新增内容。a) 测试结果的统计评估： - 对于常规测试结果，应在适当的情况下对其进行统计分析，以确定这些结果是否相互一致，并判断其是否符合所使用的规格要求。为此，t检验、配对t检验和f检验可能非常有用。这种评估将从统计学角度提供关于数据合规性的信心。
b) 对非典型检测结果的调查：- 这可能是为了…… 超趋势（OOT） **OOT（超趋势）** 测试结果：这些结果可能符合也可能不符合规格要求，但偶尔会偏离正常的趋势。通过定期进行趋势分析并结合控制图（control chart）可以很容易地发现这类异常。此外，还可以使用 Grubbs 检验（Grubbs' test）等统计工具来辅助判断。对这类结果进行系统性调查，有助于针对整个测试过程或系统中的潜在问题采取纠正与预防措施（CAPA）。
c) 报告结果的不确定性： - 在报告调查性测试的结果时，必须同时报告测量的不确定性。通常情况下，不会重复进行每次测试，直到出现任何问题或异常情况为止。 超标（OOS） (超标（OOS）无论是超出规格（OOS）还是超趋势（OOT）的测试结果，所得数据都可能存在不准确的情况。因此，需要将这种数据的不确定性报告出来，作为数据分散度/精确度的衡量指标。评估这种不确定性因素的方法有很多。中国药品检验研究院（OMCL）的指南为识别和测量不确定性提供了很好的参考。
d) 药典相关内容的验证 经过验证的分析程序通常情况下，不会对药典中的检测方法进行验证研究。对于药典规定的程序，大多数实验室直接采用这些方法，而不会进行特异性、准确性、精密度或线性等方面的研究。测试过程中使用的设备、试剂等参数可能无法保证结果的可靠性。例如，在片剂制备中，某些辅料可能会影响主要成分的定量；或者所使用的试剂本身可能导致检测结果出现偏差。如果不进行验证研究，这些问题就无法被发现。因此，世界卫生组织（WHO）的药品生产质量管理规范（GLP）建议对药典中的检测方法以及外部验证过的程序进行确认（verification），以确保其在实际使用条件下的适用性。换句话说，确认（verification）是一种简化的验证过程，其科学依据足以证明那些在验证过程中未检查的参数是合理的。
e) 设备的验证： 根据世界卫生组织（WHO）的药品生产质量管理规范（GLP）定义，“性能验证是一种定期对系统进行的测试程序，用以证明其功能的一致性”。例如，在使用前，需要使用标准认证的缓冲溶液对pH计进行验证；同时，也需要使用合适的测试砝码对天平进行验证（即内部校准系统）。WHO GLP建议为实验室仪器制定书面的验证计划。
计划LI明显缺乏这种科学上的严谨性。
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4. 文件记录要求：
建议所有内部和外部生成的记录和文件都应遵循 WHO 的 GLP（良好实验室规范）进行管理。对于实验室而言，内部生成的文件包括质量手册（如果该实验室是独立单位的话）、标准操作规程、质量标准手册、培训手册等；而外部生成的文件则指校准证书等。 审核和检查报告试剂及其他化学品的检验报告书（COA）。修订的步骤已经明确界定，建议建立一份主清单来区分当前版本和已分发的版本。这是一种符合逻辑的方法，也是 ISO 9001:2008 所推荐的，因为这样可以确保工作的可追溯性和良好的审计痕迹。然而，这些内容在 Schedule L1 或相关文件中并未提及。 M计划只有那些愿意遵守国家标准的设施，才能在跟踪变更、变更的原因和合理性以及其他相关方面避免出现问题。
此外，每当有文件修订或新增内容时，世界卫生组织（WHO）的GLP指南要求对员工进行培训，并通过签名来确认他们已接受培训。不过，根据附件L1的规定，这并非强制性的要求。
5. 对厂房的要求：
对于制药制造商来说，这可能是继 L1 计划（Schedule L1）和 WHO GLP（世界卫生组织药品临床试验质量管理规范）实施之后讨论最多的话题，因为这涉及到在建筑和设施方面的重大投资。需要关注的方面主要有以下几点：a) 更衣室： 根据世界卫生组织（WHO）的药品生产质量管理规范（GLP）要求，休息室和更衣室应与实验室区域分开设置。此外，更衣室和卫生间应便于使用，并且数量应满足用户需求。然而，相关要求并未在《药品生产质量管理规范（GMP）附录L1》中明确提及。
b) 实验室环境： - 在L1阶段中提到了空气通风系统，该系统能够确保实验室环境无尘。此外，还需要对控制区和非控制区的温度、相对湿度以及微生物负荷进行监测。换句话说，L1阶段要求对整个实验室区域的颗粒大小和微生物数量进行定期监测，同时还要监测温度等参数。 相对湿度 对于微生物实验室这样的特殊区域，确实不需要对生物负荷或颗粒物的限制过于严格（因为这些区域需要保持无菌状态）。因此，整个实验室都必须配备空气处理装置以及昂贵的F级过滤器，以阻挡细菌菌落计数（CFUs）和颗粒物，使其符合规定的限值。同时，还需要安装监测设备来检测任何异常趋势。这样的方案是可行的。 微生物负荷 在未受控制的区域进行监测，尤其是在实验室中进行破坏性测试的区域，确实需要重新考虑（即这种监测方式是否合适）。
世界卫生组织（WHO）的药品生产质量管理规范（GLP）在这方面要求相对宽松，没有明确或强制性的规定。WHO建议环境条件（如照明、能源供应、温度、相对湿度等）应符合所执行的功能和操作要求，并且这些环境条件需要被监测、控制并记录下来。因此，在某些实验室区域，如果不需要进行破坏性分析测试（例如测试材料不会被重新放回主批次中），可以省略微生物计数或颗粒大小监测。在这些区域，使用价格较为便宜的粗效过滤器（如G级过滤器）的简单空气处理系统就足以维持所需的温度和相对湿度。
c) 空间要求： 虽然世界卫生组织（WHO）的《药品生产质量管理规范》（GLP）和《药品注册管理规范》中的第L1部分都要求为文件和记录、样品、参考物质、保留样品、气体、设备等提供足够的空间，但WHO的GLP对存储设施的具体要求更为详细和严格。
6. 责任（义务）；问责制
在仔细阅读世界卫生组织（WHO）的GLP指南后，会发现其中提到了对实验室流程中所有关键职能（如取样、文件获取、试剂处理、仪器操作、标准品制备等）的责任界定。不仅需要明确参与储存、取样、制备和测试的人员的职责，还需要详细记录文件、记录和标准的访问权限，并确保这些权限得到正式授权。报告参考标准或材料的识别编号、所用设备的详细信息、测试方法，以及参与审批和检查的分析人员和主管的信息，这些都有助于在出现错误时迅速识别问题，并为后续的纠正措施提供依据。这一要求在附表L1中也没有明确说明。附表L1规定了实验室内的职责分配以及被授权的人员执行微生物学实验活动的权限；其中没有任何地方提到必须以书面形式记录这些信息。 职位描述 对于每一项活动（或任务）来说。
供应商评估
一个关于供应商和服务提供商评估与监控的文档化系统是实验室质量保证的体现。世界卫生组织（WHO）的《良好实验室规范》（GLP）强烈推荐这样做，这包括维护一份经过批准的供应商名单，以及对影响检测质量的关键消耗品、供应品和服务的评估。即使在检测工作外包的情况下，也建议定期进行评估。然而，《L1计划》（Schedule L1）并未包含这一要求。分析工作表
正如“引言”部分所述，良好实验室规范（GLP）的产生及其后续发展的一个重要目的是为了避免数据被篡改或掩盖。这可以通过保持所有报告数据的完整记录来确保。为了实现这一目标，L1计划要求在数据发生变更时，必须用一条横线划掉原有数据，并注明变更原因，同时记录进行变更的分析人员的签名。现在想象这样一种情况：分析人员撕掉了包含原始数据的表格页面，然后在新的页面上重新输入了修改后的数据。在这种情况下，就不再需要提供变更的理由或明确责任人了。那么数据的可追溯性又该如何保障呢？为此，世界卫生组织（WHO）的GLP指南建议分析工作表应具有适当的页码标识，包括总页数（以及附件的页数）。具有连续编号的工作表无疑能够避免上述情况的发生。然而，L1计划中并没有这样的要求。结果
世界卫生组织（WHO）的《药品生产质量管理规范》（GLP）以及1940年颁布的《药品和化妆品法》（Schedule L1）都有一个共同的目标，那就是确保所测试样品的真实价值能够得到准确反映。为此，这两项法规都在各自“质量控制”相关条款中提出的建议基础上取得了显著进展。 药品生产质量管理规范（GMP）在实现目标的方法上存在差异。世界卫生组织（WHO）的GLP指南具有明显的结构性和高度条理性。不仅各项要求定义明确，还提供了对其他指南（如ICH、OMCL等）的适当引用。此外，该指南采用了现代的制定方法，因此在科学上更为严谨。相比之下，中国的《药品生产质量管理规范》（Schedule L1）显得较为简略，在许多方面缺乏详细规定。例如，在工作标准方面，虽然要求进行定期监测，但对于监测过程中发现不合规情况时应采取的措施却未作说明。同样，关于技术投诉的处理方式以及可能出现的常见问题（如超标情况OOS的调查和应对措施）也缺乏明确的规定。
讨论
众所周知，法规越严格，企业在人员配备、文件管理、参数维护以及监控方面的支出就越大。然而，监管机构始终认为，良好的质量保证体系最终会在各个方面带来好处：提高数据质量、数据可靠性和可重复性，避免重复进行研究，实现结果之间的相互认可，并降低运营中断的风险。对于印度中小型制药实验室（无论是合同制实验室还是生产型企业）来说，可能无法一下子达到这种高水平的合规要求。但随着法规的逐步完善，并给予实验室足够的时间来适应这些变化，它们最终一定能够实现合规目标。参考文献：
1. 附件1：世界卫生组织（WHO）关于药品质量控制实验室的良好实践指南；世界卫生组织药品制剂规格专家委员会；世界卫生组织技术报告系列，第957号，第四十四份报告。2. L1计划：《药品和化妆品的良好实验室规范（第三次修订）条例》，2008年，印度政府。
3.M计划：印度政府关于药品生产质量管理规范以及厂房、设施和设备要求的指南。
1945年《药品与化妆品法》，印度政府卫生部颁布。
5. Moorthy CK. 《现行药品生产质量管理规范（第三卷）》，第一版，由GMP中心于2006年9月出版：第508-599页。
6. 蒙哥马利·道格拉斯（Montgomery Douglas）著，《统计质量控制导论》（Introduction to Statistical Quality Control），第3版，约翰威利与儿子出版社（John Wiley & Sons）出版，1996年：第77-119页，第127-132页。
7.www.6sigma.us/handbook/eda/section3/eda35h.htm
8. 欧洲委员会（Council of Europe）的OMCL网络，质量保证文件，欧洲药品与医疗保健质量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care），《测量不确定度》（Uncertainty of Measurement），2007年12月。
9. ISO 9001: 2008：质量管理体系
10. 药品质量保证：指南与相关资料汇编，第2卷，第2版更新版，药品生产质量管理规范与检验，世界卫生组织：72。
11. 《行业指南：分析方法的验证——方法学》（Guidance for Industry, Q2 (R1) Validation of Analytical Procedures），美国卫生与公共服务部食品药品监督管理局（FDA）药品评价与研究中心（CDER）、生物制品评价与研究中心（CBER）联合发布，国际协调会议（ICH）于2005年11月在日内瓦通过。