制药行业验证活动中面临的数据完整性挑战

在制药行业的验证过程中，通过设备确认、工艺验证和计算机化系统验证等活动会产生大量的数据。所有验证活动都必须依赖准确可靠的数据；因此，这些数据成为做出关键业务决策的关键组成部分，这些决策包括但不限于产品质量的确定、法规遵从性以及患者安全。
由于这些问题，在整个验证过程中保持数据完整性变得越来越具有挑战性。随着公司对数字系统的依赖程度增加，以及验证流程的复杂性不断提高，维护准确、完整和安全的数据也变得更加困难。因此，数据完整性已成为一个重大关注点；全球多个监管机构都采取了严格的数据完整性原则和药品生产质量管理规范（GMP）的执行措施。

本文将讨论在验证活动中遇到的一些常见数据完整性挑战，以及如何解决这些问题。

什么是数据完整性？

数据完整性对于数据在其整个生命周期内的完整性、一致性和准确性至关重要。药品验证确保所有记录的信息都是可信的，并能真实反映实际情况。
数据完整性通常根据 ALCOA+ 原则进行解释。
可归因的；应负责的
- 清晰可读的
- 同时代的；同时代的
- 原文
准确的
ALCOA+涵盖了完整性（Completeness）、一致性（Consistency）、耐用性（Durability）和可用性（Availability）四个方面。

正确执行这些原则对于获得可靠且可接受的验证结果至关重要，这些结果必须符合监管机构的期望。

数据完整性对验证活动的重要性

验证是指确认某个系统或过程能够产生预期结果的过程；可以将其视为为公司提供书面证据，证明其符合相关法规的方式。如果验证数据存在问题，那么所有的验证工作都将受到质疑。
数据完整性不足会对公司造成严重后果，包括：

• 从已完成的质量验证中得出的错误结论。
• 监管措施，例如 483 表格（Form 483）或警告函（Warning Letter）
• 产品的质量风险
• 信誉受损；失去公信力

例如，FDA和其他监管机构要求制药公司提供文件，说明他们是如何控制数据完整性的——尤其是在数据验证过程中。

常见的数据完整性挑战

手动数据录入错误

在验证手动记录的数据时，最常见的错误发生在数据的手动输入过程中。手动数据输入可能会出现以下问题：

• 数据输入错误。
• 遗漏的数据。
• 数据被错误地转录了。

所有这些错误都可能导致在不同记录之间进行数据转移时出现更大的不一致性。

缺乏实时数据录入功能

虽然所有验证活动都应在发生时实时录入，但有时数据会在之后才被录入。这可能会导致：

• 基于记忆的记录。
• 未及时记录的条目。
• 无法找到任何重新进入系统的痕迹。

这些情况中的任何一种都违反了ALCOA原则。

3. 文件记录不完善/不充分

在验证过程中，缺失的文件是最常见的问题之一。
缺失的文件示例包括：

• 缺少相关条目的文件。
• 由于字迹难以辨认而难以阅读的文件。
• 未签署的日期。
• 缺少支持性文件的文件。

无论验证是否正确进行，如果没有适当的文件记录，都会导致合规性问题。

4. 审计追踪记录不充分

审计追踪是必要的，以便确定对数据进行了哪些更改以及这些更改是如何进行的，尤其是在使用电子数据的系统中。与审计追踪相关的一些问题包括：

• 审计追踪不完整或无法正常使用。
• 未经授权的数据更改。
• 未被审核的审计追踪数据。

在没有充分的审计追踪记录的情况下，验证数据的有效性会变得非常困难。

5. 数据篡改与数据完整性违规

特别是，有时数据可能会被故意修改，以证明其符合验收标准。这种行为的例子包括：

• 删除那些未通过相应测试的结果。
• 将数据条目的日期追溯到更早的日期。
• 无正当理由重复进行测试

上述行为属于违规行为，需要采取监管措施。

系统间数据不一致

验证通常采用多种系统来完成，这些系统包括但不限于实验室信息管理系统（LIMS）、生产执行系统（MES）以及手动记录保存方式。这样做可以：

• 相互矛盾的数据
• 不同系统之间数据不一致/不同步。
• 数据错误或相互矛盾。

数据中的不一致性让人对数据的可靠性产生怀疑。

电子记录控制不力

由于数字系统的使用日益增多，电子数据管理变得越来越重要。对电子数据管理的控制不力可能表现为多种形式，包括：

• 电子记录的访问控制措施较为薄弱。
• 共享电子用户账户
• 电子记录管理不善
• 电子系统的验证工作不充分（或：电子系统的验证质量较差）

为了解决这个问题，必须遵守 21 CFR Part 11 的规定。

8. 人员培训不足
数据完整性不仅仅是一个组织系统的结果；它还取决于其员工的能力和行为。
缺乏培训可能导致：

• 数据管理不善
• 不准确的文件/资料
• 误解了各自岗位的合规职责

导致数据完整性问题的最大因素仍然是人为错误。

9. 不规范的审查和审批流程

所有数据都应在获得批准前进行审核，但实际上这通常根本不会被执行。
在获得批准之前需要审查的数据类型包括：

• 未被发现的差异
• 在批准之前数据不完整。
• 未进行独立验证。

薄弱的审查流程会导致错误的发生，并且这种情况会持续下去。

数据完整性问题对验证工作的影响

数据完整性问题将严重影响验证工作的有效性，因为如果数据不完整或不可信，验证结果就无法被视为有效。数据完整性问题的部分后果包括：

• 重复验证研究
• 产品审批的延迟
• 监管观察结果
• 运营成本增加

在极端情况下，数据完整性问题可能会导致产品召回或生产设施的关闭。

克服数据完整性挑战的策略

实施强有力的数据治理

拥有一个明确的治理框架，其中明确规定了管理所有数据的角色、职责和程序。

2. 使用自动化系统

为了提高效率，减少对人工输入的依赖是关键。通过自动化手段，可以降低出错的可能性。具有内置控制功能的自动化系统能够提升数据的准确性和可靠性。

3. 遵守所有法规要求。

从监管机构获得所有必要的认证将有助于您按照 21 CFR Part 11 的要求进行数据的数字化记录和存储。

4. 保持审计追踪记录。

应建立审计追踪机制，并确保其安全性及定期审查。这些措施将有助于实现一个透明的流程，使相关人员对其行为负责。

5. 培训你的员工

员工应接受以下方面的培训：
理解与数据质量相关的原则。
- 理解如何记录自己的工作内容
了解他们的监管义务。
接受过适当培训的员工将降低犯错的风险。

6. 使用审查系统。

建立包含多个审核阶段的审查系统，以确保生成的数据完整且准确。

7. 定期进行审核。

进行内部审计可以发现系统中的薄弱环节，并提升整体的数据完整性管理。

营造质量文化；建立质量管理体系

营造一个以诚信和合规性为最优先考虑因素的环境，而不是追求捷径。

技术在提升数据完整性中的作用

新技术为维护当今数据完整性所面临的挑战提供了解决方案。新技术的例子包括：
- 电子批生产记录（EBRs）
实验室信息管理系统（LIMS）
数据分析工具
- 云存储系统
通过引入新技术，数据的准确性、可访问性和可追溯性得到了提升。

法规要求

监管机构要求制药公司在维护数据完整性方面遵守严格的标准。其中一些标准包括：
- 保持完整且准确的记录。
- 确保数据存储的安全性
- 保持适当的审计追踪记录。
能够追溯数据的来源。
要符合这些监管要求，就必须遵守《药品生产质量管理规范》（cGMP）的标准。

数据完整性对于确保验证过程的有效性至关重要，因为这些过程可用于证明药品符合相关法规和质量标准。如果数据不真实，那么所有的验证工作都将毫无意义。

数据完整性问题的原因有很多，包括手动输入错误、记录管理不善以及系统本身的局限性。然而，通过适当的准备、培训以及技术的应用，这些问题都是可以解决的。

实施严格的数据治理原则并培养诚信文化的制药公司，其开展的验证活动将会是准确、可靠、合规且值得信赖的。

关于验证活动中数据完整性挑战的常见问题解答（FAQs）

Q1. 什么是药品领域中的数据完整性？

**答案：** 数据完整性是指数据项从生成到使用的整个过程中，能够保持其预期的准确性、完整性和可靠性的能力。

Q2. 什么是ALCOA+原则？

答案：ALCOA+是一套原则，规定了质量记录的主要特征，包括准确性、可读性和可追溯性等。

Q3. 为什么数据完整性在验证过程中如此重要？

**答案：** 数据完整性对于验证数据的有效性至关重要，因为它能够确保验证数据以符合要求且经过批准的形式被保存下来，以便将来使用。

Q4. 什么会导致数据完整性问题？

答案：数据完整性问题的主要原因包括手动数据输入错误、数据记录不完善以及计算机系统控制不力。

Q5. 什么是21 CFR Part 11？

答案：21 CFR Part 11 是美国食品药品监督管理局（FDA）的法规，规定了电子记录的管理方式以及电子签名的使用要求。

Q6. 如何提高数据完整性？

答案：通过使用自动化系统、进行培训以及建立完善的审核流程，可以提高数据完整性。

Q7. 什么是审计追踪（audit trail）？

**答案：** 审计追踪是一系列电子记录的集合，这些记录展示了数据被修改的情况以及修改者是谁。

Q8. 如果数据完整性受到破坏，会发生什么？

回答：这将导致合规性问题、产品风险，甚至可能引发监管后果。