在制药生产中，暖通空调（HVAC）系统在维持受控的环境条件方面发挥着重要作用，这些条件对于产品安全和符合法规要求至关重要。对暖通空调系统的准确性进行验证，可以确保其按照设计规格运行，并满足监管要求。
这篇博客文章解释了制药行业中 HVAC（供暖、通风和空调）系统验证的目的、监管要求、验证测试、相关文件以及最佳实践。
药品对温度、湿度、颗粒物以及微生物污染等环境条件非常敏感。暖通空调（HVAC）系统的作用在于：
经过验证的暖通空调（HVAC）系统能够降低多种风险，并确保符合监管要求。未经验证或运行不佳的暖通空调系统可能导致交叉污染、产品召回以及违反监管规定。
1. 美国食品药品监督管理局（US FDA）21 CFR Part 211 – 该法规规定了环境条件的控制要求。
2. 世界卫生组织技术报告系列（TRS）第961号——该报告提供了关于制药设施中暖通空调（HVAC）系统的指导。
3. ISO 14644 – 该标准规定了洁净室的分类和检测方法。
4. 欧盟药品生产质量管理规范（EU GMP）附录1：该附录规定了污染控制策略以及洁净室的分类标准。
5. ISPE《良好实践指南》——其中包含了关于暖通空调（HVAC）系统和洁净室设计的指导内容。
监管机构要求提供书面证据，以证明暖通空调（HVAC）系统始终能够按照规定的参数和限制进行运行。
3.1.2 “严惩不贷；该罚则罚。”
3.1.3 把燃烧的木棍放在奔跑的人面前；以儆效尤；让问题显而易见 空气处理单元（Air Handling Unit） （AHU）空气处理单元（Air Handling Unit）
3.1.4 在房间内使用烟雾分布装置观察空气的流动情况。
3.1.5 为每个房间制作一张空气流动的图表。
3.2.1 扫描该区域的... HEPA过滤器 将风速计探头放置在距离过滤器表面6英寸的位置。
3.2.2 在实验中，将HEPA过滤器的面积划分为四个相等、假设性的网格区域。
3.2.3 记录在网格中心以及分界线交汇处（HEPA过滤器中心）测得的速度读数，共记录5.5次。
3.2.4 计算平均速度（V，单位为英尺/分钟），公式如下：
V = (V1 + V2 + V3 + V4) -------- (公式1)
4
Vi = 每个点的速度观测值
3.2.5 测量每个空气入口（例如 HEPA 过滤器）的尺寸（以英尺为单位），并记录下来。
3.2.6 计算每个空气入口的面积（A，单位为平方英尺），该面积等于长度与宽度的乘积：
A = 长度 × 宽度 -------- （公式2）
其中 l 表示入口的长度。
w = 进口宽度
3.2.7 使用以下公式计算每个区域供应的总空气体积（T，单位为立方英尺/分钟）：
T = A × V -------- (公式3)
其中 A 表示特定空气入口的面积（单位：平方英尺）。
V = 特定空气入口处的平均空气流速（单位：英尺/分钟）
3.2.8 通过将房间的长度、宽度和高度相乘来计算房间的总体积。
体积 = 长度（L）× 宽度（B）× 高度（H）
3.2.9 总换气次数除以房间的总体积，得到的结果就是…… 每小时换气次数在表格中填写相关信息。
3.3.2 检查空气处理单元（AHU）各个角落的空气流速。空气流速应保持在高效颗粒空气过滤器（HEPA filter）允许的较高范围内。
3.3.3 如果 空气流速 如果气体浓度高于上限值，应调整气体切断装置以防止空气泄漏。
3.4.2 从颗粒计数器中收集数据，并将其填写到相应的格式中。
3.4.3 在该区域进行操作时，必须开启颗粒计数器。当该区域的工作时间超过一小时时，应进行颗粒计数。请按照规定的格式记录相关数据。
3.4.4 操作房间内的颗粒计数器，确保房间保持在A级、B级、C级和D级的标准要求。
3.5.2 通过以下方法监测无菌生产区域表面的微生物负荷： 拭子采样 按照标准操作规程（SOP）进行采样和检测。在Vial Filling（小瓶灌装）、Vial Sealing（小瓶封口）、Sterile Buffer（无菌缓冲液）和Blending III（混合III）环节，每天进行一次拭子采样；在Sterile Passage（无菌传递区）、Change Room II（更衣室II）、Change Room III（更衣室III）和De-gowning I（脱衣区）环节，每周进行两次拭子采样。同样，在Change Room I（更衣室I）、Degowning II（脱衣室II）、Vial Washing（小瓶清洗）、Bung Washing（瓶塞清洗）和Component Preparation（组分制备）环节，每周进行一次拭子采样。所有采样结果均需记录在相应的记录中。
3.5.3 将培养基条或培养皿放入... 空气采样器 按照设备的标准操作规程操作空气采样器。
3.5.4 以规定的格式记录数据。
3.5.5 在每个工作班次中，每天随机一次监测操作人员手套表面的微生物负荷，按照标准操作规程（SOP）进行操作，并将结果记录在 HVAC 文档中。数据需按照规定的格式进行记录。
3.5.6 如果在两次观察中都出现重复性故障（即同一问题连续出现两次），则应采取相应的纠正措施（CAPA）。 纠正与预防措施（CAPA） 必须立即制定并实施相应的措施。
3.5.7 监控暖通空调系统（HVAC）、供水系统以及人员的各项关键功能。 无菌环境中的行为 并在观察到不良结果后立即调查其原因。
3.6.2 将光度计“打开”，并让其稳定五分钟。
3.6.3 确保所有终端高效颗粒空气过滤器（HEPA filters）的上游浓度达到100%。
3.6.4 通过将受体探针距离过滤膜表面1英寸的位置进行扫描，并以大约10 FPM（每分钟扫描线数）的速度进行重叠扫描，检查过滤膜是否存在泄漏。
3.6.5 按照上述步骤对所有 HEPA 过滤器进行测试，并将观察结果记录在规定的格式中。
3.7.2 打开被测试区域内的空气系统，等待该区域的压力稳定。
3.7.3 观察到 压差 从所有房间中，以及从一个房间到另一个房间。
3.7.4 以规定的格式记录数据。
3.8.2 如果该区域的湿度在规格范围内，可以通过在该区域喷洒热水来提高湿度，直至湿度达到75%。
3.8.3 等待系统稳定下来。 湿度 在大约75%的范围内。
3.8.4 操作暖通空调（HVAC）系统，并记录操作时间。等待该区域的湿度稳定在规定的范围内。
3.8.5 以指定格式记录时间。
3.8.6 在回收测试中，使用热风鼓风机提高该区域的温度，并将温度升高40摄氏度。
3.8.7 操作暖通空调（HVAC）系统，并记录操作时间。等待该区域的温度稳定在规定的范围内。
3.8.8 以指定格式记录时间。
3.9.2 操作暖通空调（HVAC）系统，并记录操作时间。等待该区域的温度稳定在规定的范围内。
3.9.3 检查并记录该区域的温度，记录格式需符合规定。
3.9.4 将已校准的设备放置在指定位置。 湿度计 在另一个地点。
3.9.5 操作暖通空调（HVAC）系统，并记录操作时间。等待该区域的湿度稳定在规定的范围内。
3.9.6 检查并记录该区域的温度，记录格式需符合规定。
3.10.2 在新鲜空气输送装置上，观察并计算该装置向房间内输送的新鲜空气量。同时，观察并计算房间内的总换气次数（即空气更新率）。
3.10.3 新鲜空气的摄入量除以房间内的总换气次数，再乘以100，即可计算出测试房间内HVAC系统每个循环提供的新鲜空气百分比。
3.10.4 将数据记录在性能格式记录中。
在制药行业中，对暖通空调（HVAC）系统的验证不仅是一项监管要求，更是确保产品安全、防止生产过程中污染的关键质量保障措施。当企业完成所有四个阶段的确认工作后，就证明了其HVAC系统运行正常，并符合GMP规范的要求。
这篇博客文章解释了制药行业中 HVAC（供暖、通风和空调）系统验证的目的、监管要求、验证测试、相关文件以及最佳实践。
暖通空调（HVAC）系统在制药行业中的重要性
药品对温度、湿度、颗粒物以及微生物污染等环境条件非常敏感。暖通空调（HVAC）系统的作用在于： - 根据 ISO 14644-1 标准，保持洁净室的等级要求。
- 控制分类区域的温度和相对湿度。
- 确保气流模式和压力差符合规定要求。
- 降低交叉污染的风险
- 为无菌区和非无菌区提供经过过滤和处理的空气。
经过验证的暖通空调（HVAC）系统能够降低多种风险，并确保符合监管要求。未经验证或运行不佳的暖通空调系统可能导致交叉污染、产品召回以及违反监管规定。
HVAC验证的法规指南
不同的全球监管机构要求在制药生产设施中，暖通空调（HVAC）系统必须经过适当的设计、确认（qualification）和维护。其中一些监管要求列举如下：1. 美国食品药品监督管理局（US FDA）21 CFR Part 211 – 该法规规定了环境条件的控制要求。
2. 世界卫生组织技术报告系列（TRS）第961号——该报告提供了关于制药设施中暖通空调（HVAC）系统的指导。
3. ISO 14644 – 该标准规定了洁净室的分类和检测方法。
4. 欧盟药品生产质量管理规范（EU GMP）附录1：该附录规定了污染控制策略以及洁净室的分类标准。
5. ISPE《良好实践指南》——其中包含了关于暖通空调（HVAC）系统和洁净室设计的指导内容。
监管机构要求提供书面证据，以证明暖通空调（HVAC）系统始终能够按照规定的参数和限制进行运行。
暖通空调（HVAC）系统验证的阶段
HVAC系统的验证包括以下几种类型的确认：设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）。设计确认（Design Qualification, DQ）
暖通空调（HVAC）系统的设计确认确保其设计符合用户需求和监管要求。在设计确认过程中，会进行以下各项工作。- 审核该区域的用户需求规范（URS）和功能设计规范（FDS）。
- 确认所需的换气次数、过滤级别（如 HEPA 或 ULPA）、温度和湿度控制要求，以及用于监控的压力级联设计。
- 验证每个区域所需的洁净室等级（如 ISO 5、6、7、8 等），并记录相关文件。
- 检查洁净室设计中的污染控制措施和策略。
安装确认（IQ）
安装确认（Installation Qualification, IQ）用于验证暖通空调（HVAC）系统是否按照设计规范正确安装。该过程包括以下步骤：- 检查暖通空调（HVAC）系统的组件是否安装正确，包括空气处理单元（AHUs）、风管、阀门、传感器、过滤器等。
- 验证系统中安装的温度、湿度和压力传感器的校准状态。
- 确认HEPA过滤器的安装正确无误。
- 将这些文件整理为施工图纸和设备清单。
3. 运行确认（OQ）
操作确认（Operational Qualification, OQ）确保暖通空调（HVAC）系统在受控条件下能够按照规范要求正常运行。在操作确认过程中会进行以下测试：3.1 气流模式
3.1.1 取出四氯化钛棒。3.1.2 “严惩不贷；该罚则罚。”
3.1.3 把燃烧的木棍放在奔跑的人面前；以儆效尤；让问题显而易见 空气处理单元（Air Handling Unit） （AHU）空气处理单元（Air Handling Unit）
3.1.4 在房间内使用烟雾分布装置观察空气的流动情况。
3.1.5 为每个房间制作一张空气流动的图表。
3.2 气流速度及每小时变化量
3.2.2 在实验中，将HEPA过滤器的面积划分为四个相等、假设性的网格区域。
3.2.3 记录在网格中心以及分界线交汇处（HEPA过滤器中心）测得的速度读数，共记录5.5次。
3.2.4 计算平均速度（V，单位为英尺/分钟），公式如下：
V = (V1 + V2 + V3 + V4) -------- (公式1)
4
Vi = 每个点的速度观测值
3.2.5 测量每个空气入口（例如 HEPA 过滤器）的尺寸（以英尺为单位），并记录下来。
3.2.6 计算每个空气入口的面积（A，单位为平方英尺），该面积等于长度与宽度的乘积：
A = 长度 × 宽度 -------- （公式2）
其中 l 表示入口的长度。
w = 进口宽度
3.2.7 使用以下公式计算每个区域供应的总空气体积（T，单位为立方英尺/分钟）：
T = A × V -------- (公式3)
其中 A 表示特定空气入口的面积（单位：平方英尺）。
V = 特定空气入口处的平均空气流速（单位：英尺/分钟）
3.2.8 通过将房间的长度、宽度和高度相乘来计算房间的总体积。
体积 = 长度（L）× 宽度（B）× 高度（H）
3.2.9 总换气次数除以房间的总体积，得到的结果就是…… 每小时换气次数在表格中填写相关信息。
3.3 过滤器泄漏测试
3.3.1 将测速仪放置在空气处理单元（AHU）的前端。3.3.2 检查空气处理单元（AHU）各个角落的空气流速。空气流速应保持在高效颗粒空气过滤器（HEPA filter）允许的较高范围内。
3.3.3 如果 空气流速 如果气体浓度高于上限值，应调整气体切断装置以防止空气泄漏。
3.4 颗粒计数
3.4.1 在测试操作开始前一小时启动空气处理系统。选择一个合适的…… 粒子计数器 并运行该设备以检测房间内非工作状态下的颗粒物含量。3.4.2 从颗粒计数器中收集数据，并将其填写到相应的格式中。
3.4.3 在该区域进行操作时，必须开启颗粒计数器。当该区域的工作时间超过一小时时，应进行颗粒计数。请按照规定的格式记录相关数据。
3.4.4 操作房间内的颗粒计数器，确保房间保持在A级、B级、C级和D级的标准要求。
3.5 生物活性监测
3.5.1 将平板计数琼脂（Plate Count Agar）和沙保德葡萄糖琼脂（Saboraud Dextrose Agar）培养基平板暴露在……环境中。 无菌生产区 根据纸页背面的位置计划，进行制造、小瓶灌装、小瓶密封以及无菌处理操作。同样地，每周两次对变更室II和III以及更衣区I进行暴露处理，每周一次对小瓶清洗区、瓶塞清洗区和组件准备区进行暴露处理。3.5.2 通过以下方法监测无菌生产区域表面的微生物负荷： 拭子采样 按照标准操作规程（SOP）进行采样和检测。在Vial Filling（小瓶灌装）、Vial Sealing（小瓶封口）、Sterile Buffer（无菌缓冲液）和Blending III（混合III）环节，每天进行一次拭子采样；在Sterile Passage（无菌传递区）、Change Room II（更衣室II）、Change Room III（更衣室III）和De-gowning I（脱衣区）环节，每周进行两次拭子采样。同样，在Change Room I（更衣室I）、Degowning II（脱衣室II）、Vial Washing（小瓶清洗）、Bung Washing（瓶塞清洗）和Component Preparation（组分制备）环节，每周进行一次拭子采样。所有采样结果均需记录在相应的记录中。
3.5.3 将培养基条或培养皿放入... 空气采样器 按照设备的标准操作规程操作空气采样器。
3.5.4 以规定的格式记录数据。
3.5.5 在每个工作班次中，每天随机一次监测操作人员手套表面的微生物负荷，按照标准操作规程（SOP）进行操作，并将结果记录在 HVAC 文档中。数据需按照规定的格式进行记录。
3.5.6 如果在两次观察中都出现重复性故障（即同一问题连续出现两次），则应采取相应的纠正措施（CAPA）。 纠正与预防措施（CAPA） 必须立即制定并实施相应的措施。
3.5.7 监控暖通空调系统（HVAC）、供水系统以及人员的各项关键功能。 无菌环境中的行为 并在观察到不良结果后立即调查其原因。
3.6 过滤器完整性测试（用于 HVAC 系统的 DOP / PAO 测试）
3.6.1 生成DOP（设计操作规程）或 PAO 使用气溶胶发生器，对DOP/PAO施加20 psi的气压，生成气溶胶。然后在空气处理系统的供气管道处直接检测该气溶胶。3.6.2 将光度计“打开”，并让其稳定五分钟。
3.6.3 确保所有终端高效颗粒空气过滤器（HEPA filters）的上游浓度达到100%。
3.6.4 通过将受体探针距离过滤膜表面1英寸的位置进行扫描，并以大约10 FPM（每分钟扫描线数）的速度进行重叠扫描，检查过滤膜是否存在泄漏。
3.6.5 按照上述步骤对所有 HEPA 过滤器进行测试，并将观察结果记录在规定的格式中。
3.7 压差
3.7.1 将所有待测试的房间连接到压力计上，该压力计安装在相邻区域的墙上。3.7.2 打开被测试区域内的空气系统，等待该区域的压力稳定。
3.7.3 观察到 压差 从所有房间中，以及从一个房间到另一个房间。
3.7.4 以规定的格式记录数据。
3.8 温度和湿度的恢复
3.8.1 关闭了暖通空调（HVAC）系统，并使用湿度计检查了该区域的湿度。3.8.2 如果该区域的湿度在规格范围内，可以通过在该区域喷洒热水来提高湿度，直至湿度达到75%。
3.8.3 等待系统稳定下来。 湿度 在大约75%的范围内。
3.8.4 操作暖通空调（HVAC）系统，并记录操作时间。等待该区域的湿度稳定在规定的范围内。
3.8.5 以指定格式记录时间。
3.8.6 在回收测试中，使用热风鼓风机提高该区域的温度，并将温度升高40摄氏度。
3.8.7 操作暖通空调（HVAC）系统，并记录操作时间。等待该区域的温度稳定在规定的范围内。
3.8.8 以指定格式记录时间。
3.9 温度和湿度均匀性测试
3.9.1 将校准后的温度计放置在另一个位置。3.9.2 操作暖通空调（HVAC）系统，并记录操作时间。等待该区域的温度稳定在规定的范围内。
3.9.3 检查并记录该区域的温度，记录格式需符合规定。
3.9.4 将已校准的设备放置在指定位置。 湿度计 在另一个地点。
3.9.5 操作暖通空调（HVAC）系统，并记录操作时间。等待该区域的湿度稳定在规定的范围内。
3.9.6 检查并记录该区域的温度，记录格式需符合规定。
3.10 新鲜空气测定
3.10.1 打开相关的空气处理单元（AHU），等待房间内的气压稳定下来。3.10.2 在新鲜空气输送装置上，观察并计算该装置向房间内输送的新鲜空气量。同时，观察并计算房间内的总换气次数（即空气更新率）。
3.10.3 新鲜空气的摄入量除以房间内的总换气次数，再乘以100，即可计算出测试房间内HVAC系统每个循环提供的新鲜空气百分比。
3.10.4 将数据记录在性能格式记录中。
4. 性能确认（Performance Qualification, PQ）
性能确认确保暖通空调（HVAC）系统在实际生产条件下能够持续满足各项要求。该确认过程包括以下活动：- 进行环境监测，以检测活菌计数和非活性颗粒的数量。
- 在规定的时间内监控相关参数。
- 在最大生产负荷条件下验证系统的性能。
- 确保在制造过程中始终维持洁净室的等级要求。
暖通空调（HVAC）验证中的文件记录
在 HVAC（暖通空调）系统的验证过程中，确保有适当的文件记录以符合监管要求是至关重要的。这些文件包括……- 用户需求规范（User Requirement Specification）
- 功能设计规范（Functional Design Specification）
- 设计确认（Design Qualification, DQ）方案和报告
- 安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）方案及报告
- 环境监测标准操作规程（Environmental Monitoring Standard Operating Procedures）
- HEPA过滤器完整性测试报告
- 探针、传感器和仪表的校准证书
- 维护日志
暖通空调（HVAC）系统验证中的常见挑战
- 由于阻尼器或门密封件故障，导致个人防护措施不足（即个人防护措施未能有效实施）。
- 由于安装不当，HEPA过滤器发生泄漏。
- 由于控制系统故障导致的温度和湿度波动
- 气流湍流影响层流状态。
- 洁净室受到干扰后，恢复时间延长。
- 文件缺失或记录不全
HVAC验证的最佳实践
- 从设计阶段开始，就需要质量控制（QC）、质量保证（QA）、工程和生产等部门跨职能团队的参与。
- 所有测量工作必须使用经过验证的仪器进行。
- 遵循 ISO 14644-1 标准进行检测方法的操作。
- 定期进行重新确认（每年一次或根据风险评估结果决定）。
- 在初次确认（initial qualification）过程中以及任何修改之后，进行烟雾测试（smoke test）。
- 实时监控关键工艺参数。
- 为空气处理单元（AHUs）、过滤器和传感器制定并实施预防性维护计划。
重新确认与变更控制
在无菌生产环境中，暖通空调（HVAC）系统在经过重大维护（如更换过滤器、修改风管或更换空气处理单元AHU）后，必须进行确认（qualification）才能重新投入使用。对HVAC系统的任何更改都必须通过变更控制流程来执行，以评估其对产品质量的影响。在制药行业中，对暖通空调（HVAC）系统的验证不仅是一项监管要求，更是确保产品安全、防止生产过程中污染的关键质量保障措施。当企业完成所有四个阶段的确认工作后，就证明了其HVAC系统运行正常，并符合GMP规范的要求。