I. 系统设计
在系统设计中，一个基本的考虑因素是所要生产的产品类型。对于那些需要关注热原问题的注射剂产品，预计会使用注射用水。这既适用于产品的配方制备，也适用于生产过程中使用的组件和设备的最终清洗。 蒸馏 以及 反渗透（RO）过滤 这些是《美国药典》（USP）中列出的唯一可接受的制备方法。 注射用水然而，在大宗药品生产和生物技术行业以及一些外国公司中，超滤（Ultra Filtration, UF）技术被用来最大限度地减少那些通过注射方式给药的原料药（Drug Substances）中的细菌内毒素（Endotoxin）含量。
对于某些眼科产品（例如眼科冲洗液）以及某些吸入产品（例如无菌吸入用水），在这些产品中…… **热原** 根据相关规范要求，这些产品的配方中应使用注射用水（Water for Injection）。然而，对于大多数吸入剂和眼科制剂，配方中应使用纯化水（purified water）。这一规定同样适用于外用制剂、化妆品和口服产品。
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最后，也是可能最重要的考虑因素是风险评估以及所期望的质量水平。需要认识到，不同的产品需要不同质量的水。 **注射剂** 需要使用不含细菌内毒素的非常纯净的水。外用和口服产品对水的纯度要求较低，且不要求检测细菌内毒素。即便对于外用和口服产品，也有不同的因素决定了所需水的质量标准。例如， 防腐剂 如果抗酸药的效果不明显（即对抗酸药中的微生物污染控制效果不佳），那么就必须设定更严格的微生物限度标准。质量控制部门应该对使用该系统生产出的每一批产品进行检测，并根据对微生物最敏感的药品来确定相应的微生物行动限度（即允许存在的最大微生物数量）。如果系统本身无法提供严格的水质控制标准，制造商可以在生产过程中为那些对微生物污染敏感的药品增加额外的微生物去除步骤。
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II. 系统验证
用于高纯度水系统验证的基本参考资料是《注射用水系统验证的设计概念》（Parenteral Drug Association Technical Report No. 4）。
引言部分提供了指导性意见，并指出：“验证通常需要使用适当的挑战因素。在这种情况下，将微生物引入在线系统中是不可取的；因此，我们依赖于定期的微生物质量检测，并在特定的检查点安装监控设备，以确保整个系统能够正常运行并持续发挥其预期功能。”
在审核验证报告或对高纯度水系统进行验证时，有几个方面需要考虑。文档中应包含系统的描述以及相应的图纸。图纸需要显示从进水口到使用点的所有设备，同时也要标注所有的取样点及其名称。如果一个系统没有相应的图纸，这通常被视为一个不符合要求的情况。因为如果没有图纸，就无法对系统进行有效的验证；质量控制经理或微生物学家就无法知道应该在哪里取样。在那些没有更新图纸的设施中，发现了严重的系统问题。图纸应该每年与实际系统进行比对，以确保其准确性，以便发现未报告的变更，并确认已报告的变更。
在所有设备和管道都经过验证，确认安装正确且能够按规格正常运行后，就可以开始水系统验证的初始阶段了。在这一阶段，需要确定系统的操作参数以及清洁/消毒的程序和频率。在净化过程的每一步以及每个使用点，都应每天进行采样，持续两到四周。对于使用点的采样，采样方法应符合实际用水方式：例如，如果通常使用的是软管，那么应在软管末端取样；如果标准操作规程（SOP）要求在使用水之前先冲洗管道，那么应在冲洗完成后取样。在两到四周的时间结束后，公司应该已经制定了水系统操作的标准操作规程（SOP）。
系统验证的第二阶段旨在证明：当系统按照标准操作规程（SOPs）运行时，能够持续产出符合要求的水质。采样方法与初始阶段相同，采样时间也保持一致。该阶段结束后，相关数据应能够证实系统能够持续稳定地生产出符合质量标准的水。
第三阶段的验证旨在证明：当水系统按照标准操作规程（SOPs）长期运行时，能够持续生产出符合质量要求的水。在这一阶段，任何可能影响系统运行及最终水质的进水质量变化都会被检测出来。采样工作按照常规程序和频率进行。对于注射用水系统，每天至少从一个使用点取样，所有使用点每周都需要进行检测。当公司收集到一整年的数据后，水系统的验证才算完成。
虽然上述验证方案并非验证水系统的唯一方法，但它包含了验证水系统所需的必要要素。首先，必须有数据来支持这些标准操作规程（SOPs）；其次，必须有数据证明这些SOPs是有效的，并且系统能够持续生产出符合要求规格的水；最后，必须有数据表明进水中的季节性变化不会对系统的运行或水质产生不利影响。
验证的最后一步是整理数据，并将所有结论汇总到最终报告中。最终验证报告必须由负责水系统操作和质量保证的相关人员签字确认。
一个常见的问题是，操作规程未能有效防止（某种不良情况的发生）。 污染；杂质 在系统中，排水后管道内仍可能残留非无菌空气。如图1所示，在某个操作过程中，当清洗设备或软管连接被冲洗并排空后，如果随后关闭了系统中的第二个阀门（即系统末端的阀门），那么在第二天或系统重新启动时，如果打开循环系统的主要阀门，管道内残留的非无菌空气就会污染整个系统。为了解决这个问题，需要制定操作规程，要求在使用前先打开次要阀门以冲洗管道，然后再打开主要阀门。
在高纯度水系统验证中，另一个重要的考虑因素是验收标准。系统在一段时间内保持一致的结果是评估的关键要素。
III. 微生物限度
注射用水系统
关于微生物检测结果，对于注射用水（Water For Injection），其应达到基本无菌的状态。由于采样是在非无菌区域进行的，并非完全无菌操作，因此偶尔可能会出现由于采样误差导致的低水平微生物计数。根据相关机构的规定，当微生物计数低于10 CFU/100ml时，属于可接受的范围。对于注射用水的所有检测指标，并没有设定通过/不通过的标准，而是全部视为“行动限”（action limits）。一旦超过这些行动限，企业必须调查问题的原因，采取措施进行纠正，并评估微生物污染对使用该水生产的产品可能造成的影响，同时将调查结果记录在案。
关于取样量，对于注射用水系统，建议取样体积为100至300毫升。取样体积小于100毫升是不可接受的。
在注射用水（WFI）中，真正需要关注的是细菌内毒素。尽管注射用水可能通过LAL（鲎试剂法）检测中的内毒素测试，但仍有可能不符合微生物限度要求。因此，对注射用水系统进行内毒素和微生物的双重监测非常重要。
纯化水系统
对于纯化水系统而言，其微生物质量标准并不明确。美国药典（USP XXII）中规定的标准仅要求其符合联邦环境保护署（EPA）关于饮用水的法规要求，这被视为最低限度的标准。虽然有人试图为纯化水制定更具体的微生物质量标准，但至今尚未有任何标准被正式采纳。加拿大食品药品局（CFTA）建议的微生物限度为每毫升不超过500个微生物；美国药典（USP XXII）则规定行动限值为每毫升不超过100个微生物。尽管关于微生物质量标准的讨论一直存在，但目前除了EPA的标准外，还没有其他标准被正式制定。根据相关机构的政策，任何超过每毫升100个菌落形成单位（CFU）的微生物限度都是不可接受的。
制定任何行动限值或标准的目的是为了确保水系统的质量处于可控状态。所设定的行动限值将取决于整个纯化水系统以及成品的后续加工过程和用途。例如，用于通过冷加工方式生产制剂的纯化水必须不含任何可能引起感染的微生物。我们将“可能引起感染的微生物”定义为那些在按照指示使用制剂时能够导致感染的微生物，或者能够在制剂中生长的微生物。正如《微生物药品质量控制实验室检查指南》中指出的那样，具体存在的污染物（而非其数量）通常更为重要。
微生物在水系统中以两种形式存在：一种是自由漂浮在水中，另一种是附着在管道和储罐的内壁上。当它们附着在管道或储罐的内壁上时，被称为……（The text seems incomplete here; the exact term for "when they are attached to the walls" is not provided in the original English.) 生物膜该系统会不断清除微生物。因此，污染在系统中的分布并不均匀，样本可能无法准确反映污染的类型和程度。在一个样本中检测到10 CFU/mL的微生物，在后续样本中检测到100或1000 CFU/mL的微生物也是完全可能的。
因此，在确定用于生产非无菌产品的纯净水系统允许的污染水平时，需要了解该产品的使用情况、配方（防腐系统）以及制造工艺。例如，抗酸药由于没有有效的防腐系统，其污染限度要求低于每毫升100个菌落形成单位（CFU/mL）。
《美国药典》（USP）在其关于非无菌产品微生物特性的专论中提供了一些指导。该专论指出：“非无菌药品中微生物的存在意义应根据产品的用途、产品的性质以及对用户的潜在危害来进行评估。”因此，问题不仅仅在于某些特定专论中列出的指示性微生物。每个制造商都有责任评估自己的产品及其生产方式，并根据使用该水的最高风险产品，确定可接受的污染水平，确保不超过这一水平。
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