儿茶酚胺的生物合成与分解代谢

Biosynthesis and Catabolism of Catecholamine

2020年4月17日Ankur Choudhary (noreply@blogger.com)AI 专业翻译
儿茶酚胺的生物合成分为三个阶段:
  • 中枢神经系统中的肾上腺素能和多巴胺能神经元
  • 肾上腺髓质。
  • 自主神经系统神经元中的交感神经成分。
下图展示了生物合成过程中的各个阶段、所涉及的底物以及相关酶。



去甲肾上腺素的生物合成是一个三步过程。

步骤1:酪氨酸羟化酶催化L-酪氨酸转化为L-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)。这是儿茶酚胺生物合成过程中耗时最长的阶段。α-甲基酪氨酸能够抑制酪氨酸羟化酶的活性(即对酪氨酸羟化酶具有抑制作用)。

步骤2:由L-芳香族氨基酸脱羧酶(DOPA脱羧酶)催化的(L-多巴)的转化过程,该过程会被甲基多巴所阻断。

步骤3:多巴胺在多巴胺β-羟化酶的催化下发生选择性羟基化,生成去甲肾上腺素(NE),而这一反应会被双硫仑(disulfiram)所抑制。

在肾上腺髓质中,去甲肾上腺素(NE)通过第四步生物合成反应转化为肾上腺素,这一过程由苯乙醇胺N-甲基转移酶(PNMT)催化完成。



儿茶酚胺的代谢

单胺氧化酶(MAO)和儿茶酚-O-甲基转移酶(CAT)是参与儿茶酚胺代谢(COMT)的两大主要酶。MAO主要代谢神经元内的儿茶酚胺,而CAT则主要作用于进入血液和神经元外组织的儿茶酚胺。

MOA 的作用机制是通过氧化脱氨的方式破坏儿茶酚胺类物质。

R – CH2 – NH2 → R – CH = NH → R – CHO + NH4

COMT主要作用于儿茶酚胺的元羟基(meta-hydroxyl group)进行甲基化。下图展示了儿茶酚胺(去甲肾上腺素和肾上腺素)的多种代谢途径。



在人体内,香草基扁桃酸(VMA)是去甲肾上腺素和肾上腺素代谢的重要产物。它首先通过单胺氧化酶(MAO)转化为DHPG,随后再由儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)转化为去甲甲肾上腺素(normetanephrine)。此外,MHPG是去甲肾上腺素的主要代谢物之一,主要由COMT对DHPG进行O-甲基化反应产生。去甲甲肾上腺素的脱氨作用也会导致MHPG的形成。

作用于肾上腺素能神经系统的药物,除了少数例外,都含有内源性激动剂肾上腺素的一些化学成分。天然儿茶酚胺包括肾上腺素(adrenaline)、去甲肾上腺素(norepinephrine)和多巴胺(dopamine),这些物质主要负责引发“战斗或逃跑”(flight-or-fight)反应。

去甲肾上腺素是一种神经递质,存在于交感神经系统和中脑中。它同时也是肾上腺中产生肾上腺素的前体物质。肾上腺素是由肾上腺髓质分泌的一种激素。1895年,研究发现肾上腺提取物具有升压作用。Abel和Crawform(1897年)首次从肾上腺髓质中分离出了这种物质的多苯甲酰衍生物,并将其命名为“肾上腺素”。参与鉴定和纯化这种升压成分的实验室之一(日本科学家Takamine)将其命名为“adrenaline”。Stoltz于1904年首次合成了这种物质。

儿茶酚胺容易被氧化生成类似邻醌的分子。出现粉红色到棕色的现象是氧化降解的迹象。因此,可以使用抗氧化物(如抗坏血酸或亚硫酸氢钠)来稳定儿茶酚胺溶液。

1910年,Barger和Dale合成并测试了大量结构与肾上腺素相似的合成胺类物质,并将这些物质的药理作用归类为“拟交感作用”。1948年,Tullar解决了这些物质存在的消旋体混合问题。经过分离后,发现右旋肾上腺素的效力大约是左旋肾上腺素的十二分之一。1904年,Elliott首次提出右旋肾上腺素在交感神经系统中的神经传递作用。

多巴胺是一种天然存在的儿茶酚胺,作为神经递质在中枢神经系统(CNS)的基底节中发挥作用。多巴胺-羟化酶这种酶会将多巴胺转化为去甲肾上腺素。然而,这种酶并不存在于多巴胺能神经元中。因此,多巴胺能够保持其天然结构,从而继续执行神经递质的功能。例如,多巴胺通过多巴胺能神经通路来扩张肠系膜和肾动脉的血管。



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