固态结晶、非晶态以及多晶型

根据分子的排列顺序，固体相可以分为两大类。最常见的晶体状态具有短期和长期的有序性，这意味着整个晶体内部都保持着一致的结构。而无定形固体虽然也有一定的规则性，但这种规则性仅限于晶体中心分子附近的邻近分子。在固体晶体的范畴内，多晶型可以分为单晶型晶体和多晶型晶体；此外，还存在着多组分晶体，例如水合物、溶剂化物和共晶体，这些晶体由多种类型的分子组成。

结晶固体

由非共价相互作用结合在一起的分子和原子构成了晶体。无机盐氯化钠就是一个简单的晶胞示例。从图1中可以看出，离子在氯化钠的晶体结构中排列得非常有规律。氯离子在晶体结构中以正方形的形式存在。我们可以在立方体的每个面上都画出正方形，从而形成一个晶胞——即一个重复的立方体单元。在特定的晶体中，每个晶胞内都包含以相同方式排列的分子离子或分子，它们具有相同的大小和排列方式。从原子或分子的角度来看，将晶体视为三维点的排列模式会更容易理解。

图1

如图2所示，所有可能的晶体都有七种基本的晶胞类型。图2通过展示晶胞各边的长度和角度来说明一个基本晶胞的结构。a、b和c分别代表各边的长度，而a、b和g则代表这些边之间的夹角。在图2所示的结构中，每个晶胞的角点处都存在原子或分子。晶胞还可以包含位于晶胞末端或底部的原子或分子（称为“端心晶胞”），位于每个面上的原子或分子（称为“面心晶胞”），或者位于晶胞中心的原子或分子（称为“体心晶胞”，如图3所示）。在制药行业中，三斜晶系、单斜晶系和正交晶系是最常见的三种晶胞类型。

图2

我们发现，这些变化并不适用于所有类型的晶胞。

体心立方（BCC）、四方（tetragonal）、正交（orthorhombic）
以末端为中心的单斜晶系和正交晶系
面心立方（Face-centered cubic, Fcc）和正交晶系（Orthorhombic, Orthorhombic）

图3

我们称这些为布拉维晶格（Bravais lattices），因为总共有14种不同的单元格类型。

无定形固体

非晶态固体由没有长程有序结构的分子组成。由于其溶解性、稳定性、溶出性和压缩性等优点，非晶态结构在药物递送配方中可以作为晶体结构的替代方案。理论上，可以通过比分子自身形成三维晶体结构更快的速率来将这些材料固化，从而制备出多种非晶态材料。晶体材料在受到机械能或热能的作用时（例如研磨、压缩、粉碎或干燥过程中）容易无意中转化为非晶态。某些材料本身就是非晶态的，例如聚乙二醇（PEG）、聚维酮（PVPP）和聚乳酸（PLA）。

然而，由于大分子难以被有序排列，这种大小的分子通常无法形成完美的晶体。这类材料通常是半结晶状的，结晶区域周围存在非晶区域，如图4所示。玻璃化转变温度（Tg）会改变半结晶或非晶材料的物理性质。非晶或半结晶材料没有明确的熔点。当温度高于Tg时，分子会变得活跃，导致材料呈现橡胶状。在Tg以下，材料处于玻璃态，具有脆性。通常，增塑剂是小分子，它们可以填充在玻璃态分子之间，从而降低材料的玻璃化转变温度，增加玻璃态分子的流动性。

图4

薄膜包衣使用多种聚合物作为增塑剂，其中包括水。由于非晶态固体稳定性较低且处于较高的能量状态，它们最终可能会转化为热力学上更稳定的晶态固体。此外，由于非晶态固体的分子流动性较高，它们通常具有更强的化学反应性，从而导致更快的化学降解速率。尽管如此，非晶态药物的溶解度往往高于晶态药物，这可能为那些水溶性较差的药物提供提高生物利用度的机会。

多态性

化合物的结晶习性取决于结晶条件。通常情况下，不同晶体的内部结构是相同的，这一点也体现在它们的衍射图案上。然而，当化合物以多晶型形式结晶时，其性质可能会有更根本性的差异。多晶型现象可能表现为分子在晶格中的排列方式或位置的不同；要么是分子在晶格中的排列方式不同，要么是分子本身的结构有所不同。这些差异会导致不同的多晶型X射线衍射图案，而这种技术可以用来检测多晶型的存在。多晶型在物理和化学性质上可能存在显著差异，例如熔点和溶解度可能会有很大差别。以螺内酯（Spironolactone）为例，根据结晶所使用的溶剂和方法不同，它可以结晶成两种多晶型、四种溶剂化多晶型以及两种溶剂化结晶形式。

药学中的多态性

不同的晶体形态可能会导致压片和注射过程中的问题。由于多晶型通常具有不同的晶体结构，这些过程也会受到影响。多晶型的晶体晶格往往不同，其能量含量也有显著差异，因此它们的稳定性和生物药理活性也会有所不同。由于分子或离子的排列方式不同，固态中的不同多晶型之间的相互作用能量也会有所不同。自由能最低的多晶型是最稳定的，当条件合适时，其他多晶型很可能会转化为这种形式。要将两种多晶型转化为同一种形式，它们之间的能量障碍必须足够大，以提供足够的转化所需的能量——能量障碍越大，储存温度越低，转化速率就越慢。

图5

一种化合物在首次上市多年后，其最稳定的多晶型才会出现。可以通过将这两种多晶型放入饱和溶液中，并在显微镜下观察来识别其中最稳定的那一种：较不稳定的多晶型会逐渐从更稳定的多晶型中分离出来（因为较不稳定的多晶型会溶解）。对乙酰氨基酚（paracetamol）的这两种多晶型也会经历这一过程，如图5所示。在室温下，对乙酰氨基酚在饱和苯甲醇溶液中同时以两种多晶型存在（图5a）。图5b显示，在30分钟内，单斜晶型的Form 1完全转化为了较不稳定的正交晶型的Form 2（图5b）。如果一种药物存在多种多晶型，就需要通过逐一测试这些多晶型的组合来进行实验，直到最终确定它们的稳定性排序。