原则
1.1 目标为 药品生产质量管理规范（GMP） 包括对潜在风险的预防。 污染 以及 交叉污染 药品原料药及制剂的。
1.2 制剂可能被多种物质污染，这些物质包括与微生物相关的污染物、之前的产品残留（既有原料药（API）残留也有辅料残留）、清洁剂残留、空气中的粉尘及颗粒物等，以及润滑剂和各类辅助材料等。 消毒剂以及以下物质的分解残留物：
— 例如在清洁过程中使用强酸强碱所导致的制剂残留分解；以及
— 清洁过程中可能用到的洗涤剂、酸类及碱类的分解产物。
1.3 合适的清洁程序对于防止污染和交叉污染具有重要作用。 清洁验证 相关方法需提供书面证据，证明经批准的清洁流程能够使设备达到符合其预期用途的清洁标准。
1.4 其目标是 清洁验证 即证明该设备能够持续将制剂清除干净。 洗涤剂 并将微生物残留降至可接受水平，从而避免可能的污染与交叉污染。
1.5 对于非关键性的清洁操作，例如同一产品不同批次之间（或大规模生产中同一中间体的不同批次之间）的清洁、地面、墙壁、容器外表面的清洁，以及某些中间步骤之后的清洁，无需进行清洁验证。
在多品种生产的工厂中，清洁验证应当被视为重要工作，尤其需要对各类设备进行此类验证。 卫生清洁 相关程序及衣物清洗流程。
2. 适用范围
2.1 本指导原则阐述了清洁验证的总体要求，未涉及可能需要的特殊清洁或灭活操作，例如生物制药行业为去除病毒或支原体污染物而需进行的操作。
2.2 通常，对于关键性的清洁操作，如不同产品生产之间的清洁、与制剂及原料药（API）接触的表面的清洁，均需进行清洁验证。
相关内容： 药品清洁验证方案
3. 总则
3.2 制造商应当制定清洁政策以及相应的清洁验证程序，内容应涵盖：
• 与制剂直接接触的表面；
• 产品换线后的清洁工作 （当某种药物制剂被替换为完全不同的另一种制剂时）
• 同一批次生产间隔期间（指在一段时间内于不同日期生产相同配方的产品时）；
• 需进行清洁验证的产品分组。（当产品中含有性质相似（如溶解度）的成分，或含有不同浓度的同一种成分时，便会出现此类情况。可行的策略是先生产浓度较低的剂型（不一定是最低剂量），然后再生产浓度较高的剂型。有时也会存在活性成分或辅料仅有细微差异的“产品系列”。）
• 定期评估两次清洁确认之间所生产的制剂批次数量，并对其开展重新验证。
4. 清洁验证方案与报告
4.1 清洁验证方案
4.1.1 清洁验证应记载在经正式批准的清洁验证方案中，此类批准可由质量控制部门或质量保证部门负责办理。
4.1.2 在准备……时 清洁验证方案应考虑以下因素：
— 系统拆解
— 预清洗；
— 清洁剂、浓度、溶液体积、水质；
— 时间与温度；
——流量、压力及冲洗参数。
— 设备的复杂性及设计结构；
——操作人员的培训；以及
— 系统规模。
4.1.3 清洁验证方案应包含：
• 验证流程的目标；
负责执行及批准验证研究的人员。
• 所需设备的描述，包括设备清单、制造商、型号、序列号或其他唯一编码。
从生产结束到开始清洁程序之间的时间间隔（该间隔可作为验证挑战研究的一部分）。
— 设备在未清洁前允许处于脏污状态的最长时间，以及清洁后至再次使用前应间隔的时间。
• 微生物负荷的水平；
针对每种产品、每种生产系统或每台设备所采用的清洁程序（记载于现有的标准操作规程中，包括对任何自动化流程的定义）；
• 用于常规监测的所有设备，例如电导率计、pH计等 总有机碳分析仪;
• 需连续执行的清洁循环次数；
• 所采用的取样程序（直接取样、冲洗取样、过程监控及取样位置），以及选择这些程序的依据；
• 相关数据 回收率研究 应确定采样技术的回收率效率。
• 该 分析方法 （特异性与灵敏度），包括检测限和定量限；
• 可接受标准（包括设定具体限值的依据），以及针对误差范围和抽样效率的考量；
• 清洁剂的选用应当有书面记录，并经质量部门批准，同时还需基于相关依据给出科学合理的解释。
— 需去除物质的溶解度；
— 需清洁的设备及表面材料的设计与构造。
— 清洁剂的安全性；
——去除与检测的便捷性；
— 制剂的质量属性；
——清洁剂与冲洗液的最低温度及用量；以及
——制造商的建议；
• 重新验证的要求。
4.1.4 对于高度相似的产品及工艺，其清洁程序无需分别进行验证。对“最差情况”进行的验证研究可被视为合格。对于这种被称为“范围限定法”的处理方式，应当有合理的验证方案，以解决与所选产品、设备或工艺相关的关键问题。
4.1.5 当对制剂进行“分组”处理时，应结合产品的类型及设备情况予以考虑。
4.1.6 仅当相关制剂在性质或特性上相似且将使用相同设备进行加工时，才可采用按制剂分类的方法。此类制剂应采用完全相同的清洁程序。
4.1.7 在选择代表性产品时，应选取最难清洁的产品。
4.1.8 仅当为相似设备或不同规格的同一设备（如300升、500升）时，方可进行基于设备的范围界定。 1000升容量反应罐）。另一种方法可以是分别对最小规格和最大规格的反应罐进行验证。
4.2 清洁验证报告
4.2.1 应保留相关的清洁记录（由操作人员签字、生产部门审核、质量保证部门复核）以及原始数据（原始检测结果）。清洁验证的结果应体现在清洁验证报告中，其中需说明验证结果与最终结论。
5. 人员
5.1 负责日常清洁工作的人员或操作员应接受培训，并处于有效的监督之下。
6. 设备
6.1 通常仅需对与产品接触的设备表面清洁相关工艺进行验证。同时需考虑那些可能存在产品或任何工艺物料迁移的“非接触”部件。应识别出关键区域（且该识别工作应独立于清洁方法之外），尤其是在采用半自动或全自动原位清洗系统的大型生产系统中。
6.2 对于难以清洁的产品、清洁难度较大的设备，或是那些即便采用经验证的清洁程序也无法达到所需清洁合格标准且存在较高安全风险的产品，应使用专用设备。
6.3 理想情况下，每台设备或系统应对应一种清洁工艺。该工艺的选择取决于所生产的产品类型，以及清洁是在同一产品的不同批次之间进行（如大规模生产时），还是在不同产品的批次之间进行。
6.4 设备的设计可能会影响清洁工艺的有效性。因此在制定清洁验证方案时，应充分考虑相关设备的设计，例如V型混合器、输送泵或灌装线。
7. 清洁剂
7.1 清洁剂应有助于清洁过程且易于清除。应尽可能避免使用会在玻璃表面留下顽固残留物的清洁剂，例如那些与玻璃结合力极强且难以去除的阳离子型清洁剂。
7.2 制造商应当明确知晓清洁剂的成分，并需证明在冲洗过程中该清洁剂能够被彻底清除。
7.3 应明确规定清洁后洗涤剂残留的可接受限度。在验证清洁工艺时，还需考虑洗涤剂发生分解的可能性。
7.4 清洁剂需经质量控制部门审批，且在可能的情况下应符合当地的食品标准或法规要求。
8. 微生物学
8.1 应考虑制定相关措施，以防止微生物生长并清除已出现的污染。
8.2 应有书面证据表明，设备的常规清洁与储存措施能够有效防止微生物滋生。
8.3 清洁前未清洁设备的储存期限与条件，以及清洁与设备再次使用之间的间隔时间，均应作为清洁程序验证的组成部分。
8.4 清洁后，设备应存放在干燥环境中。清洁完成后不得在设备内残留积水。
8.5 通过充分的清洁以及适当的设备储存来控制微生物负荷至关重要，这有助于确保后续的灭菌或 卫生清洁程序 获得必要的保证 无菌性以及控制 热原 在无菌生产工艺中。设备 灭菌 相关工艺可能不足以实现热原的有效灭活或去除。
9. 取样
9.1 总则
9.1.1 设备通常应在使用后立即进行清洁。对于涉及外用制剂、混悬剂及散装原料药的操作，或是残留物干燥会直接影响清洁效果的操作而言，这一点尤为重要。
9.1.2 有两种采样方法被视为可接受，即直接表面采样和冲洗采样。通常，将这两种方法结合使用是最理想的。
9.1.3 在清洁及生产操作之前或期间不得采用重新取样检测的做法，仅在极少数情况下方可使用。频繁的重复检测与重新取样能够表明该清洁工艺尚未通过验证，因为这些重复检测实际上证明了由于清洁工艺无效而存在的不可接受的残留物与污染物。
9.2 直接表面采样（直接法）
注意：这种取样方法是应用最广泛的，其操作为在探针末端放置惰性材料（如棉球）。 （称为“拭子”），并将其有规律地擦拭在表面。所使用的采样材料类型及其对检测数据的潜在影响十分重要，因为这些采样材料可能会干扰检测结果。（例如，已有研究表明拭子中使用的粘合剂会干扰样品的分析。）
9.2.1 需考虑的因素包括拭子的供应商、擦拭区域、使用的拭子数量、其为湿拭子还是干拭子，以及拭子的操作方式。 拭子取样技术.
9.2.2 采样位置的选定需考虑设备的材质（如玻璃或钢材）以及具体位置（如叶片、罐壁或配件等），并需充分考虑最不利情况。方案中应明确指定采样位置。
9.2.3 应识别出最难清洁的关键区域，尤其是在采用半自动或全自动工艺的大型系统中。 原位清洁系统。
9.2.4 所使用的采样介质和溶剂应与检测任务相匹配。
9.3 样品冲洗（间接法）
注：该方法可对大面积表面进行采样，包括那些难以触及或无法常规拆卸的区域，从而获得整体情况。当设备部件的可达性阻碍直接对表面进行采样时，冲洗后的样本能够为清洁效果提供充分证据，且有助于检测清洁剂（如洗涤剂）的残留。
9.3.1 冲洗取样法应与其他取样方法（如表面取样法）结合使用。
9.3.2. 需有证据表明样品已被准确回收。
例如，回收率大于80%被视为良好，大于50%视为合理，小于50%则存在疑问。
9.4 批量安慰剂法
注意：该方法需先生产一批安慰剂批次，再检测其中是否存在前一批产品的残留。这一过程既昂贵又耗时。且难以确保污染物能从设备表面均匀清除。此外，若污染物或残留物的颗粒较大，可能无法在安慰剂批次中实现均匀分散。
9.4.1 应将批次安慰剂法与冲洗法和/或表面采样法结合使用。
9.4.2 应在整个生产过程中采集样品，并在这些样品中检测是否存在前序产品的残留。（需注意，若污染物被稀释，检测方法的灵敏度可能会大幅下降。）
10. 分析方法
10.1 在进行清洁确认之前，应先对分析方法完成验证。
10.2 所选方法应在适当的灵敏度水平下，能够检测出待测物质特有的残留物或污染物。
10.3 分析方法的验证 需根据实际情况纳入：
——精度、线性度以及选择性（若涉及特定分析物，则还包括专属性） 有针对性的）
— 检出限（LOD）；
— 定量限（LOQ）；
——通过添加分析物进行回收；以及
——重复性。
10.4 每种分析方法的检测限应具备足够的灵敏度，能够检出规定的残留物或污染物的可接受水平。
10.5 应尽可能采用灵敏度与特异性适宜的方法，这些方法可包括色谱法（例如） 高压液相色谱法 高效液相色谱法（HPLC） 气相色谱法 （气相色谱法），以及 高压薄层色谱法 （HPTLC）。其他方法可包括单独或联合使用以下检测手段： 总有机碳 （TOC）、pH值或电导率； 紫外光谱法以及酶联免疫吸附测定法（ELISA）。
11. 确定可接受的标准限值
注意：无法保证污染物能均匀分布。
11.1 对样品中污染物含量设定的接受标准应当切实可行、可达成且可验证。所设定的残留限度的依据应当合乎逻辑，并基于对相关材料的了解。
11.2 应对每种情况分别进行评估。设定限度的方式需经过慎重考虑。在确定残留限度时，仅关注主要反应物可能不够，因为其他化学杂质可能更难以去除。
11.3 如有必要，可采用筛选法进行 薄层色谱法 除化学分析外，还应进行此类检测。
11.4 不得存在前序产品残留、反应副产物及降解产物，以及清洁过程本身产生的残留物（如洗涤剂或溶剂）。
11.5 定限法能够：
• 需针对具体制剂制定；
• 将各类产品归为同一类别，并选取最差情况的产品；
• 按风险将产品分类，例如极易溶的产品、效价相似的产品、高毒性产品或难以检测的产品。 制剂；成品
• 根据生理反应为不同剂型设定不同的安全系数（对于高活性物质而言，此方法至关重要）。
11.6 该限值可表示为后续产品中的浓度（ppm）、单位表面积的限值（mcg/cm2），或冲洗水中的浓度（ppm）。
11.7 应明确分析方法的灵敏度，以便设定合理的检测限。
11.8 选择制剂残留携带限度的依据应当符合既定标准。
11.9 最常用的三项标准为：
• 视觉上清洁无污。（清洁后设备上不得存在可见残留物。）
加标研究应确定大多数活性成分可被检测出的浓度。这一标准可能不适用于高效力、低剂量的药物。
• 一种制剂中另一种制剂的含量不得超过10 ppm（此为原料中重金属的控制标准）；且
后续制剂的每日最大剂量中，所含某一种制剂的正常治疗剂量的比例不得超过0.1%。
11.10 应采用三种方案中最为严格的那一种。
11.11 某些致敏性成分（如青霉素类和头孢菌素类）以及高活性物质（如无排卵激素类甾体、强效甾体及细胞毒性物质）应通过现有最先进的分析方法无法检测出。（在实际操作中，这意味着此类产品的生产与加工应当在专用的生产设施中进行。）
另请参阅： 药品生产设备的清洁验证