药物活性成分对抗常见水解与氧化反应的稳定化措施

首先，原料药是预期会发生化学变化或降解的化学实体。分子变化和不同官能团的存在是导致降解的原因。降解可由温度、湿度、压力等多种因素引起。降解反应也可发生在有机溶剂和水性溶剂中。原料药经历多种导致产品降解的途径。多种反应可促进药品的降解，其中水解反应和氧化反应是导致药物进一步降解的两种主要反应。

水解

水解涉及化合物与水的反应，产生两种或两种以上产物。化学键通过加水形成。在水溶液和液体中 剂型水解反应是最常见的因素。含有酯、酰胺、酰亚胺、氨基甲酸酯、内酯、腈和碳水化合物基团的物质会因此发生不稳定。在此情况下，介质的pH值起着关键作用。还有多种药物易发生酸水解和碱水解。通过水解而发生变化的药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、磺胺醋酰、吲哚美辛、普鲁卡因、地高辛、核黄素、苯二氮䓬类药物、青霉素类、林可霉素、氯霉素和头孢菌素类。

酯的水解

在酯的水解过程中，水或OH⁻离子以亲核试剂的形式进攻酯基。该反应为二级反应，是最重要的水解反应之一。酯的酸性水解生成羧酸和醇，而酯的碱性水解则生成羧酸盐和醇。以阿司匹林（乙酰水杨酸）和普鲁卡因为例。阿司匹林水解后生成水杨酸和乙酸。此外，该反应的进行速度会完全受温度影响而加速。




普鲁卡因的水解主要由该反应控制。在此化学反应中，普鲁卡因生成4-氨基苯甲酸和二甲氨基乙醇。分子的电离状态对此反应有影响。

酰胺的水解

它含有具有酰胺键的化合物。与酯键相比，酰胺键不易发生水解。由于该键具有亲电性，酰胺的羰基碳的亲电性较低。在反应中，碳氮键发生断裂，生成COOH、NH3或胺。例如，对乙酰氨基酚和磺胺醋酰。对乙酰氨基酚的水解会生成4-氨基苯酚和乙酸。



磺胺醋酰水解生成醋酸和磺胺。磺胺经氧化生成4,4'-偶氮苯二磺酰胺。进一步氧化并暴露于光照条件下，生成4,4'-氧化偶氮苯二磺酰胺。该反应表现为由黄色变为红褐色。

水解开环

药物分子通过C-N键断裂发生水解。

核黄素

核黄素是一种水溶性化合物，市场上常作为维生素B12销售。核黄素在碱性介质中发生水解，转化为两种化合物：右旋部分为1,2-二氢-6,7-二甲基-2-氧代-1-D-核糖醇基喹喔啉-3-羧酸，左旋部分的IUPAC名称为6,7-二甲基-4-D-核糖醇基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉。核黄素在445 nm处吸光度的降低伴随着降解反应，且该反应随温度升高而加剧。

诺氟沙星

诺氟沙星是一种氟喹诺酮类抗生素衍生物，用于治疗消化系统相关疾病。诺氟沙星在碱性介质中发生水解，哌嗪环发生开裂，形成二亚乙基诺氟沙星。

去亚乙基诺氟沙星在光照条件下进一步水解，转化为N-乙酰诺氟沙星。

氧化

氧化是元素或化合物获得氧或失去其最外层电子的过程。氧化剂或氧引发氧化过程。已知药物在生产、包装和贮存过程中与空气接触时容易发生氧化。介质的pH值能够影响氧化速率，导致化合物电离和氧化还原电位改变。许多化合物会发生氧化过程。这些化合物包括抗坏血酸、吗啡、酚类等。

抗坏血酸的氧化

抗坏血酸（俗称维生素C）是一种高度复杂的水溶性有机分子。抗坏血酸分子在氧化过程中会发生化学结构及性质改变。在该氧化步骤中，抗坏血酸可转化为脱氢抗坏血酸。

H2A → DHA + 2e- + 2H+

脱氢抗坏血酸在碱性溶液中经水解过程转化为二酮古洛糖酸。

吗啡的氧化

吗啡是一种从罂粟植物中提取的天然镇静剂，广泛用于各种大手术后的镇痛。吗啡在水溶液中可被空气和光照氧化。氧化后，吗啡会转化为两种不同的化合物。在水溶液中，吗啡被氧化生成伪吗啡和吗啡-N-氧化物。

氧化吗啡的右旋体作为诺昔地吗啡或假吗啡在市场上广为销售。

氧化吗啡的左旋体通常作为吗啡-N-氧化物上市销售。

酚类氧化

苯酚是一种白色结晶固体，具有芳香性、水溶性且易挥发，广泛用于家庭用途和制药行业的合成工艺中。苯酚具有共振结构。苯酚结构中的羟基能够供电子并引发氧化反应。质子从原子上脱落后形成自由基。苯酚去质子化发生在较高pH条件下。苯酚盐阴离子在很大程度上催化自氧化过程。苯酚盐阴离子是一种强效亲核试剂，能够与电子链两端的亲电物种发生反应。

由于羟基所连碳原子上缺少氢离子，酚类化合物易被氧化。对苯醌是铬酸反应的二羰基产物。



水解和氧化反应也会导致药品降解。这些反应包括脱羧反应、消除反应、异构化、二聚化、差向异构化、脱水反应、脱氢反应和脱卤反应。