1.0 引言：
清洁程序的验证旨在通过形成书面证据，证明该程序能够有效去除先前产品残留、清洁剂残留，并控制潜在的微生物污染。清洁验证不仅能够确保符合相关监管要求，其更为重要的意义在于通过该验证识别并纠正那些可能影响后续批次制剂的安全性、有效性或质量的风险问题。
2.0 目标：
清洁验证的目的是验证该清洁工序在去除产品残留物及降解产物方面的有效性。 防腐剂辅料和/或清洁剂，从而在常规生产阶段将分析监测降至最低水平，并确保不会因活性成分交叉污染而带来风险。用于清洗名称为__________的机器（机器编号：______________）的清洁程序（标准操作规程编号：_______________）的验证旨在证明该机器的与产品接触部位已得到彻底清洁。 污染 化学污染物与微生物污染物的水平已降至可接受的标准以下。
为达到上述合格标准，需制定并验证清洁操作规程（SOP编号：_______________）；同时需通过取样与分析来确认该设备的清洁效果符合规定要求。
清洁验证将用于确认清洁工序的有效性。
3.0 适用范围：
i. 本份关于清洁验证的文件旨在阐述用于药品压片生产的名称为__________的机器（机器编号：______________）的清洁操作规程（SOP编号：_______________）验证过程中需特别考虑的因素及相关问题。ii. 本文件旨在确保设备清洁程序在检查方面的一致性及统一性。
iii. 本文件旨在涵盖与清除前一批产品残留物、清洁剂残留相关的设备清洁验证，以及潜在微生物污染的控制。
4.0 责任：
i. 质量保证/质量控制经理ii. 验证团队负责人
iii. 验证主管
iv. 生产部门代表
v. 分析员
六、微生物学家
5.0 验证计划：
在工艺开发及大规模生产阶段，设备清洁验证可与实际生产步骤同步进行。验证工作应持续至全面商业化生产阶段。将采用“持续检测直至达标”的理念。该理念要求通过反复执行清洁、取样和检测这一流程，直至残留量达到可接受的标准。
验证计划通常至少涵盖以下内容： 连续三次成功的重复试验 证明该操作具有可重复的有效性。
若相同规格、设计及构造的设备采用相同的清洁流程进行清洁，只要在同类设备上完成总计三组成功的重复实验，即无需对每台设备单独开展研究；这一概念被称为设备分组。
6.0 变更控制：
对于以下任何拟议的变更，均需对其对该工艺已通过验证状态的影响进行全面评估。这些变更可能包括：i. 设备的变更
ii. 所用清洁剂的变更（如适用）
iii. 清洁流程的变更
若需进行上述任何变更，均须按照变更控制程序（SOP编号：_______________）执行。
按照相关程序批准任何变更后，必须对清洁工艺进行重新验证。
7.0 受控标准：
序号
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检测参数
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验收标准
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物理测定
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对设备进行目视检查，以确认不存在可见残留物。 颗粒物.
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2.
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化学测定
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a) 后续制剂每日最大剂量中任一成分的含量不得超过前一制剂正常治疗剂量的0.1%。
b) 下一批次制剂中任何该杂质的含量均不得超过10 ppm。
c) 对于青霉素类、头孢菌素类、甾体类以及细胞毒性等某些致敏性成分，其检测限应低于可检出限。
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3.
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微生物污染
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好氧菌总数
a) 细菌计数 = 不超过20 CFU
b) 霉菌计数 = 不超过02 CFU
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8.0 取样程序：
直接表面采样（拭子法）：
a) 对于难以清洁但实际已保持相对清洁的区域，可采用直接表面采样法（拭子法）进行评估，从而确定每单位面积的污染程度或残留量，即60–100平方英寸。已干燥或不溶的残留物也可通过拭子法进行采样。b) 应确定用于取样的方法以及采样介质的适用性。采样方法的选择可能会影响样品的准确回收率。必须确保采样介质及用于从该介质中提取的溶剂性能合格且可随时使用。
c) 为检测表面上的微生物污染，应使用浸有无菌蛋白胨水、注射用水或磷酸盐缓冲液的无菌棉签。通过使用无菌镊子并遵循无菌操作技术，用无菌棉签擦拭预定大小的区域，例如60–100平方英寸。随后将棉签以无菌方式移至装有合适稀释剂的无菌试管中，振荡试管使任何存活的微生物悬浮，再取部分样本置于半固体培养基中以获得定量检测结果。
9.0 清洁操作规程：SOP编号______________
i. 关闭机器ii. 按步骤详细记录完整的清洁流程。
iii. 清洁膏处理完毕后，在清洁状态标签上标注并记录于日志本中。
10.0 检验程序：
i. 物理检验：
在取样之外，进行目视检查同样十分重要，以此确保工艺符合要求。ii. 化学检测：
记录至少3种原料药的痕量测定分析方法。iii. 微生物检测：
拭子检测
· 用无菌棒制备的棉签需经过灭菌处理。配制pH值为7.2的磷酸盐缓冲液，分装至每个螺旋盖试验管中5毫升，随后对这些试验管进行灭菌处理。
· 经过消毒后，将物料转移至无菌区域进行拭子检测。
· 取出已灭菌的拭子，将其浸入磷酸盐缓冲液中，然后接触待检测表面。
· 每根浸湿的拭子需接触2.5×2.5英寸²的面积。
· 将拭子放回装有磷酸盐缓冲液的试管中，并在试管上标注检测部位及日期。
· 将检测用的拭子转移至微生物实验室，以便进行微生物学检测。
· 采用平板倾注法检测污染物。
· 将培养皿置于培养箱中培养48小时，最终结果以每单位面积或表面的CFU数量表示。
11.0 整体验证程序：
i. 通过清洁验证计划，在启动相关作业前通知生产部门对名称为（机器编号：______________）的机器进行清洁验证。ii. 按照规程（SOP编号__________）对名称为（机器编号______________）的机器完成清洁作业后，生产部门应通知验证部门开展相关验证工作。
iii. 验证专员负责取拭子样本进行化学检测，而微生物学家则负责取拭子样本进行微生物检测。
iv. 将样品连同技术信息表一并送交质量控制部门进行检测分析。
v. 质量控制部门依据相关规程对样品进行分析，并将结果提交给验证部门。
vi. 每更替三种不同的制剂后，重复执行步骤ii、iii和iv。
vii. 验证部分会对所有检测结果进行分析并编制报告。
viii. 若检测结果符合规定限值，则该设备名称（设备编号：________________）即视为已清洁，且相应的清洁操作规程（SOP编号：_____________）即视为已通过验证。
ix. 若检测结果未达到规定限度，则需对不同产品的连续两次变更重复进行整体验证，以此获得三种连续原料药的验证数据。
x. 若验证结果未达到规定标准，则需改进清洁流程，并持续执行直至所有结果均符合规定限值。
12.0 检验标准：（针对连续三个产品）
12.1 前序产品
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批号
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在从机器名称（机器编号：_______________）处取样时，需记录以下要点。
机器/设备/区域描述：
主要产品接触组件：
产品接触面积：
上一批次完成日期：
设备清洁日期：
所使用的清洁剂/溶剂：
所用清洁剂的成分：
清洁工具：
辅助公用系统：
清洁循环：
清洁操作人：
监督人：
由（化学）方法取样
由（微生物）取样
使用过的设备清洁完成后：
后续产品
批号
原料药（API）名称：
后续产品的批量大小：
后续制剂的每日最大剂量：
| |||
12.2 前序产品
|
批号
| ||
在从机器名称（机器编号______________）处取样时，需记录以下要点。
机器/设备/区域描述：
主要制剂接触组件：
产品接触面积：
上一批次完成日期：
设备清洁日期：
所使用的清洁剂/溶剂：
所用清洁剂的成分：
清洁工具：
辅助公用系统：
清洁循环：
清洁操作人：
监督人：
由（化学）方法取样
由（微生物）取样
使用过的设备清洁完成后：
后续产品
批号
原料药（API）名称：
后续产品的批量大小：
后续制剂的每日最大剂量：
| |||
12.3 前序产品
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批号
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在从机器名称（机器编号：_______________）处取样时，请记录以下要点。
机器/设备/区域描述：
主要产品接触组件：
产品接触面积：
上一批次完成日期：
设备清洁日期：
所使用的清洁剂/溶剂：
所用清洁剂的成分：
清洁工具：
辅助公用系统：
清洁循环：
清洁操作人：
监督人：
由（化学）方法取样
由（微生物）取样
使用过的设备清洁完成后：
后续产品
批号
原料药（API）名称：
后续产品的批量大小：
该制剂的每日最大剂量：
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13.0 设施/责任人员与文件资料：
13.1 设施：
用于清洗名称为__________的机器（机器编号：______________）的清洁工艺验证，是在公司名称及地址处的_______生产厂的__________车间开展的。13.2 负责人的确定：
| 名称 | 职位名称 | 签名 |
13.3 文件标识：
文件标题
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SOP/QF编号
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验证总体计划
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清洁验证（SOP）
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清洁验证报告
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设备操作/清洁标准操作规程（SOP）
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检测结果表
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