当原材料被运送到生产工厂时，它们可能对成品的质量构成威胁。质量部门不能想当然地认为，即便所有包装均来自经过认证的供应商，其质量也一定一致且纯净。正因如此，抽样在确保符合药品生产质量管理规范（GMP）要求方面起着至关重要的作用。
我在内部工作中最常被问到的问题之一 药品生产质量管理规范（GMP）培训 即需要抽取多少个容器作为样本。遗憾的是，这个问题并没有简单的答案。有些企业仍坚持对收到的每一个包装盒都进行抽样，而另一些企业则根据供应商的确认结果制定较为简化的抽样计划。
掌握n型、p型及r型抽样方案的相关知识，能为那些需依据监管要求制定基于科学方法的抽样方案的质控人员提供重要参考。
不当的取样操作可能导致：
例如，在一批包含50个桶的货物中，需对所有桶进行抽样检测。
该技术能够高度准确地检测不同容器之间的差异，但需要耗费大量时间和资源。该方法适用于以下情形：
取样单元总数 = √N + 1
位置：
N = 需抽样项目的总数
该数值需四舍五入至最接近的整数。
药品生产质量管理规范（GMP）
假设每批货物中有100桶。
计算：
取样单元总数 = √100 + 1 = 10 + 1 = 11
因此，仅对11个桶进行取样。
示例2
该批次货物共包含49袋。
计算：
抽样单元总数 = √49 + 1 = 7 + 1 = 8
因此，在此情况下，需从8个袋子中取样。
因此，p计划为产品抽样提供了极为简便的手段，只要供应商在供货过程中持续保持良好的质量记录，就能向采购方保证该制剂符合特定的质量要求。
该纠正与预防措施（CAPA）计划可能包括以下内容：
简化抽样计划的相关依据必须始终予以记录，并定期进行审查，绝不能仅为了减少实验室的工作量而使用该计划。
采用多种抽样方案：
计划——检测225包产品。
计划数量——√225 + 1 = 15 + 1 = 16 包。
r计划——取样量是根据经过验证的风险评估确定的，例如可能为8包或10包。
该选择应基于风险管理的具体要求，而非个人意见。
以我的个人经验来看，最有效的抽样计划是那些始终处于动态调整状态的方案，它们会随着实际情况的变化而相应调整。 生产工艺供应商表现及 监管要求抽样计划绝不能仅凭“我们一直都是这么做的”这一理由来选定，而应基于科学依据、风险管理原则以及对质量保障的坚定承诺来制定。
https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-4_en
2. FDA行业指南：成品药品的药品生产质量管理规范（GMP）（21 CFR第211部分）
https://www.ecfr.gov/current/title-21/chapter-I/subchapter-C/part-211 的中文翻译为：《美国联邦法规》第21篇第I章C分章第211部分。
3. 世界卫生组织技术报告系列第1025号，附录4：《世界卫生组织药品生产质量管理规范》
https://www.who.int/publications/i/item/9789240001824
掌握n型、p型及r型抽样方案的相关知识，能为那些需依据监管要求制定基于科学方法的抽样方案的质控人员提供重要参考。
原料药取样的重要性
在样品送达实验室之前，原材料检测就已经开始了。如果取样未能获得具有代表性的样本，即便使用最先进的分析方法也无法得到可靠的结果。不当的取样操作可能导致：
- 接受受污染的物料
- 未能检测到容器混合或更换现象
- 错误的制剂放行决策
- 监管意见
- 制剂召回
监管视角
相关法规要求生产商必须制定标准操作规程，明确原材料的取样、鉴定、检测及放行流程。检查人员的核查内容包括：- 取样操作规程
- 取样计划
- 与供应商确认相关的文件
- 制剂取样地点
- 取样设备
- 记载样品信息的文件
- 取样环境
- 人员培训
影响抽样量的因素
在选定抽样方案之前，需考虑诸多因素，具体如下：- 供应商确认等级
- 物料的关键性
- 容器总数
- 生产工序
- 物料的变异性
- 以往的不符合项记录
- 交叉污染风险
- 包装配置
了解三种抽样方案
在药品生产领域，存在三种被称为n法、p法和r法的取样技术。每种方法都有其特定的应用价值，选择时应基于风险因素而非实施难度来决定。n计划（100%容器抽样法）
n方案被视为三种方案中最保守的方案，该方案要求对每批产品中的每个容器进行取样检测。例如，在一批包含50个桶的货物中，需对所有桶进行抽样检测。
该技术能够高度准确地检测不同容器之间的差异，但需要耗费大量时间和资源。该方法适用于以下情形：
- 原料药（API）
- 无菌原料
- 高活性物质
- 未使用的供应商
- 曾出现质量问题的物料
- 被视为关键质量属性的起始物料
2. p计划（平方根加一法）
p计划是各相关方最认可度最高的抽样方法之一。 供应商确认为计算抽样单元数量，采用以下公式：取样单元总数 = √N + 1
位置：
N = 需抽样项目的总数
该数值需四舍五入至最接近的整数。
药品生产质量管理规范（GMP）
假设每批货物中有100桶。
计算：
取样单元总数 = √100 + 1 = 10 + 1 = 11
因此，仅对11个桶进行取样。
示例2
该批次货物共包含49袋。
计算：
抽样单元总数 = √49 + 1 = 7 + 1 = 8
因此，在此情况下，需从8个袋子中取样。
因此，p计划为产品抽样提供了极为简便的手段，只要供应商在供货过程中持续保持良好的质量记录，就能向采购方保证该制剂符合特定的质量要求。
3. r抽样方案
简化抽样计划是一种基于风险的专业抽样方案，适用于那些其性能处于持续监控状态且来自已获批供应商的物料。该抽样计划与n计划和p计划不同，因为它没有数学模型；决定抽取多少个样品容器的依据是经过记录的风险评估结果以及供应商的性能数据。该纠正与预防措施（CAPA）计划可能包括以下内容：
- 供应商审核数据
- 连续获批的批次数量
- 关键性
- 工艺能力
- 投诉历史记录
- 趋势分析
- 运输条件
- 既往实验室检测性能
简化抽样计划的相关依据必须始终予以记录，并定期进行审查，绝不能仅为了减少实验室的工作量而使用该计划。
采样计划的比较
|
抽样计划 |
容器 取样用的 |
典型用途 |
|
n 计划 |
每个容器 |
高风险物料、新供应商以及原料药（API）容器 |
|
p 计划 |
√N + 1 |
已通过确认的供应商，用于常规原料及辅料的供应。 |
|
r计划 |
基于风险的抽样量减少 |
性能有据可查、高度可靠的供应商 |
实际案例中的翻译示例
假设您从一家获得认证的供应商处采购了225包微晶纤维素。采用多种抽样方案：
计划——检测225包产品。
计划数量——√225 + 1 = 15 + 1 = 16 包。
r计划——取样量是根据经过验证的风险评估确定的，例如可能为8包或10包。
该选择应基于风险管理的具体要求，而非个人意见。
原料取样过程中的常见错误
采样方面的缺陷通常是由不完善的操作流程所导致的。 药品生产质量管理规范（GMP）审计 而非计算错误。以下是常见的错误类型：- 尽量减少对未获批供应商的取样数量。
- 为所有物料制定统一的取样方案。
- 未能有效管控供应商的履约表现。
- 选择最易获取的容器而非进行随机抽样。
- 未能根据供应商或工艺的变更调整取样方案。
- 未能提供减少取样量的依据。
- 认为取样量减少就意味着无需进行鉴别检验。
制定基于风险的抽样策略
成功的取样策略必须以统计学准则和科学知识为依据。在制定该策略时需考虑 取样标准操作规程（SOP）有必要对以下问题进行分析：- 该供应商是否已获得完全批准并接受定期检查？
- 该原料药是否已通过多项检测，且质量是否合格？
- 有缺陷的容器会对制剂带来何种风险？
- 是否有不同容器存在差异性的相关证据？
- 包装和运输过程是否存在污染风险？
- 该检测是否满足相关法规与标准的要求？
文件编制要求
任何取样活动都必须具备完全的可追溯性。取样相关文件必须包含：- 物料名称
- 批号
- 供应商名称
- 收到的容器总数
- 抽样方案（n，p或r）
- 样本量计算公式
- 容器编号
- 取样时间
- 取样人姓名及其签名
- 用于取样的设备
- 适用的环境条件
以我的个人经验来看，最有效的抽样计划是那些始终处于动态调整状态的方案，它们会随着实际情况的变化而相应调整。 生产工艺供应商表现及 监管要求抽样计划绝不能仅凭“我们一直都是这么做的”这一理由来选定，而应基于科学依据、风险管理原则以及对质量保障的坚定承诺来制定。
法规参考文献
《欧盟药品生产质量管理规范指南》第4卷第5章：生产https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-4_en
2. FDA行业指南：成品药品的药品生产质量管理规范（GMP）（21 CFR第211部分）
https://www.ecfr.gov/current/title-21/chapter-I/subchapter-C/part-211 的中文翻译为：《美国联邦法规》第21篇第I章C分章第211部分。
3. 世界卫生组织技术报告系列第1025号，附录4：《世界卫生组织药品生产质量管理规范》
https://www.who.int/publications/i/item/9789240001824