无菌区域中的不同污染源及其预防方法

无菌区域中不同的污染来源

在无菌生产环境中，存在多种污染源，具体如下所述：

人员

• 培训不足
• 当散装产品、原材料、包装材料与原材料之间发生直接接触时。
• 卫生条件差
• 未经授权的人员进入产品控制区、生产区及储存区。
• 设备保护措施不足，且设备老化严重。
• 在生产和储存区域内吸烟、饮酒和进食。

建筑和设施方面，微生物污染还受到以下因素的显著影响：

• 空间大小和布局不合理，导致选择错误。
• 害虫控制措施不力，且环境卫生状况较差。
• 当没有空气过滤装置存在时
• 个人卫生不良、清洗不彻底、储物柜设施不足、清洁工作不到位、操作环境不卫生以及厕所条件差。
• 天花板、墙壁和地板都很粗糙。
• 位置不佳的边缘、通风口和排水口

• 消毒和清洁不充分
• 尺寸不合适、材料静积、设计不合理、润滑剂被掺假、用于制造冷却剂和消毒剂的材料存在腐蚀问题，以及存在污垢。
• 服务态度不佳，校准工作也不符合标准。
• 使用有缺陷的设备
• 由于设计原因，维护和清洁工作效率低下。

原材料是潜在的微生物污染源，在生产过程中会被使用。污染可能由以下原因引起：

• 化学污染和微生物污染
• 使用那些甚至不符合批准标准的材料。
• 由于极端的环境条件，原材料发生了降解。
• 错误的检测和取样方法。
• 不当的处理和储存方式最终导致了选择错误和混淆。
• 标签错误

**制造过程**：在生产过程中，原材料、中间体或包装材料很容易受到微生物的污染。

• 仅生产一种产品是远远不够的。
• 批次之间清洁不充分，导致产品转换次数增加；
• **分区不当**
• 每次清洁操作完成后以及批次之间，未能按照既定程序提供区域线的清洁合格证明（即区域线未被污染的验证结果）。
• 采用开放式生产系统后，产品会暴露在房间内的环境中。
• 未对制造设施内使用的所有设备和材料标注其清洁状态。

HVAC系统（供暖、通风和空调系统）——效率低下 暖通空调系统（HVAC stands for Heating, Ventilation, and Air Conditioning） 这可能是微生物生长的来源，并可能将污染物扩散到整个生产单元中。原因如下：

• 当空气过滤系统不完善时
• 有机物质在暖通空调（HVAC）系统的进气口附近或内部积聚。
• 当再循环空气与新鲜空气的比例不正确时
• 当主要包装区和生产区的物料流动方向没有固定规律（即物料可以朝任意方向流动）时。
• 具备将生产区域与外部环境隔离开来，并能够控制通风系统的能力。
• 当流动方向发生逆转时，其主要原因是压力差值不足。

防止污染的方法

为防止无菌环境中的物体受到微生物污染，文中提到了以下方法：

人员方面，可以采取以下措施：

• 未经授权的人员应被禁止进入生产区域，只有经过培训的工人才被允许进入。
• 必须保持工作人员的适当卫生标准。
• 员工应接受充分且持续的卫生培训，以确保他们的操作不会影响产品质量。
• 进入生产区域时，员工必须穿戴防护装备（包括工作服、头罩、胡须或髭须遮盖物以及防护鞋）。
• 人员应避免用裸手接触暴露在外的产品或任何与产品接触的设备部件。

设施设计中包含了以下措施：

• 无菌室内的压差应高于相邻受控区域的压差。
• 为了达到所需的洁净室等级，必须调整空气过滤系统和空气更换频率。
• 为了保持足够快的单向气流（层流），从而在灌装/封闭过程中清除该区域的颗粒物。
• 湿度和环境温度应保持适中。
• 根据设施/产品风险评估的结果，通风柜（Ventilated Cabinet）、限制进入屏障系统（RABS，Restricted Access Barrier System）或隔离系统等设备可以实现对微生物的完全或部分隔离，从而防止其在使用地点扩散。
• 紫外线空气锁和门屏障用于分隔不同风险级别的区域。
• 所有开放容器的处理操作必须在隔离器（Isolator）或限制访问生物安全柜（RABS）内进行。
• 更衣室的空气压力应低于生产区走廊的压力，并且高于外部周围区域的压力。
• 应使用 HVAC（暖通空调）系统的空气分配组件来防止污染物在空间内扩散。
• 所有表面和房间应每两年进行一次维护，并检测其中存在的活菌和死菌颗粒数量，之后还需重新进行认证。

尽管设施和设备的设计无法完全消除微生物污染，但通过适当的风险评估和后续的卫生设计，可以显著降低这些风险。例如，

• 只有当设备具有光滑且材质合适的表面时，才能实现有效的清洁。
• 封闭式物料转移系统
• 物料和人员的流动应当保持均匀。

进入特定区域的权利或许可。

• 应当有特定的通道（通常是气锁）来进出这些物料存放区域。
• 每个人都必须通过更衣室才能进入某些区域。

建筑要求——具体包括以下措施：

• 为了便于有效且轻松的清洁，应使用易于清洁的墙壁、天花板以及地板，并确保这些表面无裂缝且表面光滑。
• 为了便于清洁，设计时应当包括合理的管道系统、照明设施以及良好的通风系统。
• 在生产区域内，必须配备不锈钢材质的水槽，并且这是强制性的要求。
• 为了防止灰尘和微生物的积聚，最好始终关闭窗户和观察面板。这些窗户和面板应该被密封起来，并用墙壁进行隔离。

清洁和消毒是必须采取的措施。

• 某些区域需要定期进行消毒，并保持清洁状态。
• 为了将所有健康风险降至最低，应使用适当级别的清洁剂。
• 请勿将清洁剂直接用于产品表面。
• 该工艺能有效控制微生物污染，必须采用特定的清洁方法来证明这一点。
• 在制剂生产的每一个环节中，都必须严格遵守适当的卫生标准，并且这些标准必须得到持续维护。
• 在清洁过程中，需要考虑清洁剂的应用方式、接触时间、机械作用力、温度以及清洁剂的化学性质等因素。