在制药和生物技术行业中，生产设备的清洁工作至关重要。为了防止交叉污染并确保产品质量，必须在不同批次之间对生产设备进行彻底清洁。对于无法拆卸的系统和生产设备，通常采用“原位清洁”（clean-in-place, CIP）方法进行清洁。这是一种自动化系统，可以在不拆卸设备的情况下清洁容器、储罐和工艺管道的内表面。
只有经过验证后，原位清洗系统才能被认为是可靠的。必须对这一系统进行验证，以证明其清洗程序的有效性和可靠性，从而确保能够获得可重复的结果。在本文中，我们将了解制药设备和系统的原位清洗验证策略、采样技术、监管要求以及最佳实践。
清洁验证有助于确保清洁程序能够清除所有先前产品的残留物、所使用的清洁剂以及微生物污染。清洁验证的目标是：
A. 拭拭取样：使用无菌拭子对指定表面区域进行物理擦拭。该方法适用于难以清洁的区域、垫圈和阀门，能够进行回收分析，并针对特定设备位置进行取样。
B. 冲洗取样：在冲洗取样过程中，会收集来自CIP系统的最终冲洗液。这种取样方法有助于评估整个系统的清洁度，可以检测出水溶性产品残留物或洗涤剂残留。
这两种方法都用于清洁验证中，有助于评估清洁方法的整体效果。
A. 无可见残留：设备必须外观清洁，设备表面不应有任何可见的残留物。
B. 最大允许残留量（MACO）：该数值是根据治疗剂量、批次大小、安全系数以及最坏情况计算得出的。以下公式用于计算最大允许残留量：
MACO（毫克）=（上一产品的最低日剂量 × 下一产品的批量）/（安全系数）
MACO确保残留的药物成分低于安全风险水平。
C. 微生物限度
原位清洗系统的清洁过程可以自动化，以有效去除产品残留物、污染物和微生物。与其它系统一样，对原位清洗设备和系统的清洁效果进行验证也是必不可少的。通过采用经过验证的分析方法并详细记录每一步操作，企业可以对其清洁程序充满信心，从而避免产品召回和监管问题。
只有经过验证后，原位清洗系统才能被认为是可靠的。必须对这一系统进行验证，以证明其清洗程序的有效性和可靠性，从而确保能够获得可重复的结果。在本文中，我们将了解制药设备和系统的原位清洗验证策略、采样技术、监管要求以及最佳实践。
什么是CIP（原位清洗）？
原位清洗（Clean-in-Place, CIP）是一种自动化或半自动化的清洁系统，可以在不拆卸设备的情况下对其进行清洁。这种系统包括以下步骤：- **用清水预冲洗以去除残留物**
- 用于清除残留制剂的洗涤循环
- **后冲洗**：用于去除洗涤剂残留。
- 用纯化水或注射用水进行最终冲洗。
- 如需进行消毒或杀菌处理，请执行相应的消毒/杀菌周期。
为什么清洁验证至关重要
清洁验证有助于确保清洁程序能够清除所有先前产品的残留物、所使用的清洁剂以及微生物污染。清洁验证的目标是： - 防止产品之间的交叉污染。
- 确保产品的安全性和有效性。
- 符合监管要求。
- 保持设备可靠性，减少批次故障的发生。
法规要求
像 FDA、EMA、WHO、PIC/S 和 MHRA 这样的监管机构都要求提供清洁程序验证的书面证据。FDA 的指南明确规定，必须对清洁程序进行验证，以确保它们能够始终将污染控制在可接受的水平。CIP（清洁程序）验证的关键要素
验证方案制定
众所周知，验证方案是一份详细的计划大纲，其中包含了验证的范围、方法以及验收标准。它必须包括以下内容：- 目标
- 设备和产品详细信息
- 清洁程序及参数
- 取样计划和取样地点
- 分析方法及检测限
- 验收标准
- 验证次数（通常为连续3次运行）
- 重新验证的标准/要求
**最坏情况产品选择**
当设备或系统用于生产多种产品时，必须确定最难清洁的产品，或者含有不溶性成分、毒性极高的产品作为“最坏情况产品”（worst-case product）。在选择最坏情况产品时，请考虑以下因素：- 原料药的溶解度
- 设备的暴露表面积
- 产品的效力和毒性
3. 取样方法
在制药设备的清洁验证过程中，主要使用两种采样方法。A. 拭拭取样：使用无菌拭子对指定表面区域进行物理擦拭。该方法适用于难以清洁的区域、垫圈和阀门，能够进行回收分析，并针对特定设备位置进行取样。
B. 冲洗取样：在冲洗取样过程中，会收集来自CIP系统的最终冲洗液。这种取样方法有助于评估整个系统的清洁度，可以检测出水溶性产品残留物或洗涤剂残留。
这两种方法都用于清洁验证中，有助于评估清洁方法的整体效果。
4. 分析方法验证
用于检测残留物的分析方法必须经过验证，以确保其特异性、灵敏度、回收率、线性、准确性和精确性。常用的检测分析方法包括：- 高效液相色谱法（HPLC）
- 总有机碳（TOC）分析
- 紫外-可见分光光度法
- 电导率（用于洗涤剂验证）
制定验收标准
清洁验证中的验收限值是根据以下标准确定的。A. 无可见残留：设备必须外观清洁，设备表面不应有任何可见的残留物。
B. 最大允许残留量（MACO）：该数值是根据治疗剂量、批次大小、安全系数以及最坏情况计算得出的。以下公式用于计算最大允许残留量：
MACO（毫克）=（上一产品的最低日剂量 × 下一产品的批量）/（安全系数）
MACO确保残留的药物成分低于安全风险水平。
C. 微生物限度
- 对于非无菌系统，必须明确可接受的微生物计数限值，并确保不存在任何病原体。
- 对于餐饮系统而言，微生物数量应控制在零。
6. 执行与文件记录
CIP系统的清洁验证必须严格按照方案中的要求进行。- 在清洁验证报告中，必须正确记录设备编号、日期、时间、批号以及所使用的清洁剂信息。
- 记录实际参数，如流量、温度和接触时间。
- 记录扫描样品及其分析结果。
- 请将原始数据、色谱图及相关文件随报告一并附上。
- 记录任何偏差情况，并在适用时提交调查报告。
重新验证与持续监控
在以下情况下，需要重新验证清洁程序：- 如果清洁程序发生了变更。
- 任何设备上的修改或重新定位
- 一种新产品被添加到了产品列表中。
- 观察到了偏差或任何故障。
CIP（清洁程序）清洁验证的最佳实践
设计用于清洁的设备
设备的设计应便于清洁。应遵循卫生设计原则，避免出现“死角”（即难以清洁的区域）和粗糙的焊接工艺。2. 使用经过验证的洗涤剂。
选择一种能有效清除产品残留物的清洁剂，并确保其与该设备材料的兼容性。3. 实现CIP（清洁、安装和确认）流程的自动化
应使用自动可编程逻辑控制器（PLC）来确保清洁结果的可重复性。需以电子方式记录清洁过程数据，以便进行追溯。4. 进行清洁保持时间研究
确定设备在清洁程序失效后的保持时间。为脏设备和清洁设备设定最大保持时间。5. 培训操作人员和质量保证（QA）人员
确保所有参与清洁程序的人员都完全理解验证要求的所有内容。CIP（清洁程序）验证中的挑战
在原位清洗系统的清洗验证过程中存在一些挑战，例如由于设备设计不合理导致的采样不足、文档记录不完善、清洗周期参数不一致、水质或清洗剂浓度波动等问题。这些因素都必须在清洗验证过程中予以考虑。应组建一个跨职能团队，包括质量保证（QA）、生产、验证和工程部门，以减少清洗验证过程中的问题发生，并克服这些挑战。原位清洗系统的清洁过程可以自动化，以有效去除产品残留物、污染物和微生物。与其它系统一样，对原位清洗设备和系统的清洁效果进行验证也是必不可少的。通过采用经过验证的分析方法并详细记录每一步操作，企业可以对其清洁程序充满信心，从而避免产品召回和监管问题。