药品生产是在制药工厂中进行的，这些工厂是药品生产的核心。它们将原材料和复杂的配方转化为安全、有效且高质量的药品，供应给全世界的患者。
曾经按照现行药品生产质量管理规范（GMP）标准设计的制药生产设施（这些设施在建设之初是符合监管要求的），可能已经无法以最高效率运行，也无法完全符合当前的GMP要求了。这是因为监管机构的法规要求会随着时间的推移而不断变化，同时自设施建成以来技术也在不断发展。更新制药生产设施不仅仅是为了使其现代化，更重要的是要确保药品生产的操作流程达到最优状态，以及保障药品的质量和安全性。
本文将探讨更新制药生产设施的实际方法，包括但不限于布局优化、设备升级、自动化程度的提升、数据完整性的改进以及可持续性发展方面的措施。
全面的设施评估应涵盖以下方面：
根据当前FDA、欧盟（EU）、世界卫生组织（WHO）以及《药品注册管理规范（Schedule M）》的指导原则来评估产品性能。
2. 工作流程中的低效率导致了停机时间的增加以及污染的风险。
3. 设备性能数据及校准数据。
4. 环境控制系统数据，包括暖通空调（HVAC）系统、温度和湿度参数。
5. 人员和物料在设施内的流动情况。
参考 GMP 审计检查表，或者聘请第三方进行全面评估，将有助于识别所有需要采取纠正与预防措施的领域。
在确定了设施的当前状况后，您将能够根据风险的类型以及监管要求对设施生产的产品产生的影响来制定相应的行动计划。
物料管理：原材料、中间体和成品的运输必须保持连续性，遵循单一的物流路径，严禁物料之间的交叉使用或互换。
洁净室布局应符合ISO 14644洁净室标准和M附录的要求，防止污染，并通过便于清洁的方式促进洁净室的预防性维护。
自动化制粒机（用于颗粒制备）、压片机（用于片剂生产）和胶囊填充机（用于胶囊生产），具有更高的精确度。
- 使用原位清洗（CIP）系统和原位蒸汽灭菌（SIP）系统进行经过验证的清洁操作。
- 使用 SCADA（监控与数据采集系统）和 PLC（可编程逻辑控制器）来实现生产的实时监控。
自动化将提高产品的一致性，减少操作人员的错误，并增强数据的完整性。
- 将空气处理单元（AHU）升级为节能型（能效达到99%），并使用高效颗粒空气过滤器（HEPA）进行过滤，同时确保这些过滤器的有效性已通过验证。
验证并监测温度差、压力差以及相对湿度。
- 确保压缩空气无油，且水系统经过适当消毒。
可靠的公用设施是确保所有设施合规性和工艺可重复性的基础。
以下是一些可以对电子病历（EM）系统进行的重点升级：
- 将电子显微镜（EM）系统升级为具备实时颗粒监测功能的系统。
制定HEPA过滤器的完整性测试计划（DOP/PAO）。
- 保持洁净区域之间的压力差。
为了符合洁净室的ISO分类标准，无菌区域的每小时换气次数（ACPH）需要增加。
- 使用微生物监测设备，例如（沉降平板、空气采样器、接触平板）。
建立微生物负荷（EM）的常规趋势分析机制，以预防不符合质量标准的情况。洁净室表面的设计应确保表面光滑、无孔隙，并且能够耐受清洁化学品的侵蚀。
将电子批生产记录整合到您的质量管理体系（QMS）中，这是一种数字化的文档形式。
- 定期进行内部审核，以确保质量管理体系（QMS）符合监管要求。
- 更新标准操作规程（SOPs），并对员工进行关于更新流程及数据完整性的培训。
- 采用基于风险的质量管理方法（ICH Q9）来改进生产流程。
基于数据的 Quality Management System（QMS）不仅提升了合规性，还通过实施纠正与预防措施（CAPA）、跟踪偏差以及执行变更控制（Change Control），实现了持续改进。
一些利用数字技术进行现代化的例子包括：
A. 制造执行系统（MES）——该系统将生产过程与质量控制方面整合在一起。
B. SCADA（Supervisory Control and Data Acquisition）系统为公用设施及其他重要运营指标提供实时视图。
C. 实验室信息管理系统（LIMS）——该系统实现了样品追踪和检测流程的自动化数字化。
D. 电子批生产记录（EBR）——所有与生产过程相关的文件都可以通过电子方式追溯和完成。
自动化将有助于企业遵守FDA的21 CFR Part 11法规要求。这包括电子签名、审计追踪以及数据的安全存储功能。
良好的文件管理实践（GDP）
b. 更衣室着装规范及行为要求
c. 设备的运行与清洁
d. 污染控制
e. 偏差处理及纠正与预防措施（CAPA）。
必须为员工建立定期的再确认计划和全面的培训记录。
诸如正确穿着工作服、洗手以及限制进入关键区域等卫生控制措施，对于维持设施内的卫生环境至关重要。
经过验证的清洁程序将替代手动清洁，用于：
- 通过使用原位清洗（CIP）和原位灭菌（SIP）系统，自动化重复性的清洁流程。
- 用于小型零件和工具的超声波清洗机。
- 使用季铵盐、酒精、过氧化氢等旋转式消毒剂，以降低微生物产生抗性的可能性。
清洁过程的验证必须按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求，以及制造商的建议和行业公认的标准来进行，以证明清洁效果的有效性——包括彻底清除所有残留物、洗涤剂和微生物。
以下是一些提高可持续性的方法：
在暖通空调（HVAC）系统中安装能量回收系统。
- 使用装有占用传感器的LED灯泡。
- 将用于非关键清洁过程的纯化水进行循环使用。
- 优化气流以降低暖通空调（HVAC）系统的负荷。
- 将绿色建筑设计原则应用于所有新项目。
可持续制造的商品有助于塑造品牌形象，并为制造商节省成本。
验证包括设备确认（安装确认IQ、运行确认OQ和性能确认PQ）、工艺验证以及清洁验证。
- 校准包括对仪器进行常规校准，以确保其准确性和可追溯性。
对生产至关重要的暖通空调（HVAC）、公用设施和设备应定期进行重新确认（Requalification）。
您的验证和校准记录将是FDA或WHO检查时首先审查的文件之一。
为了改进和加强您公司的文件管理，您应该：
- 实施电子数据管理系统。
- 使用具有受控文档编号和版本控制的模板。
**记录所有活动发生的实时情况。**
审计追踪必须能够识别执行、审核和批准每个步骤的人员。
所有纸质和电子数据都必须符合 ALCOA+ 的要求，这些要求包括：可追溯性（Attributable）、可读性（Legible）、时效性（Contemporary）、原始性（Original）、准确性（Accurate）、完整性（Complete）、一致性（Consistent）、持久性（Enduring）以及可访问性（Accessible）。
每个部门都应该树立“质量第一”的理念。这将有助于我们长期持续改进产品质量。
- 鼓励生产团队和质量团队之间保持开放的沟通渠道。
- 建立一个系统，对每一个异常情况都进行根本原因分析（Root Cause Analysis, RCA）。
建立一套验证纠正与预防措施（CAPA）有效性的流程。
- 管理层应定期审查持续改进的进展情况。
通过实施持续改进，一家公司可以从仅仅符合法规要求，发展成为被公认为世界级的企业。制药生产设施的持续改进是一个持续的过程，而不仅仅是一次性的努力。
具体来说，通过关注设施布局、环境控制、自动化流程以及可持续性实践，可以帮助企业实现质量的一致性，并为来自任何国家监管机构的审核做好准备。
最终，制造设施越高效，生产出的药品也就越有效。患者会对在该设施生产的药品更有信心，这应该是所有制药企业的最终目标。
曾经按照现行药品生产质量管理规范（GMP）标准设计的制药生产设施（这些设施在建设之初是符合监管要求的），可能已经无法以最高效率运行，也无法完全符合当前的GMP要求了。这是因为监管机构的法规要求会随着时间的推移而不断变化，同时自设施建成以来技术也在不断发展。更新制药生产设施不仅仅是为了使其现代化，更重要的是要确保药品生产的操作流程达到最优状态，以及保障药品的质量和安全性。
1. 审查设施的当前状况。
你首先需要确定该设施目前有哪些方面需要改进。全面的设施评估应涵盖以下方面：
根据当前FDA、欧盟（EU）、世界卫生组织（WHO）以及《药品注册管理规范（Schedule M）》的指导原则来评估产品性能。
2. 工作流程中的低效率导致了停机时间的增加以及污染的风险。
3. 设备性能数据及校准数据。
4. 环境控制系统数据，包括暖通空调（HVAC）系统、温度和湿度参数。
5. 人员和物料在设施内的流动情况。
参考 GMP 审计检查表，或者聘请第三方进行全面评估，将有助于识别所有需要采取纠正与预防措施的领域。
在确定了设施的当前状况后，您将能够根据风险的类型以及监管要求对设施生产的产品产生的影响来制定相应的行动计划。
2. 改善设施布局以提高合规性和效率
洁净室中的交叉污染和低效的工作流程通常是由于布局设计不佳造成的。为了通过改进布局来提高清洁度和工作效率，必须重新设计洁净室的布局，以确保人员和产品的流动方向是连续的，避免任何倒流现象。A. 单向流动
人员：所有洁净室的更衣和人员转移必须在与出口不同的入口处进行。不同洁净区域之间必须通过气锁进行隔离，以确保洁净区域与非洁净区域相互分离。物料管理：原材料、中间体和成品的运输必须保持连续性，遵循单一的物流路径，严禁物料之间的交叉使用或互换。
B. 专用区域的分配
配药、混合、制粒和包装区域必须相互分开。C. 空间优化
确保充分利用所有可用空间，同时保持整洁。为不同区域分配专门的用途，以降低交叉污染的风险，并有助于维持一个干净的工作环境。洁净室布局应符合ISO 14644洁净室标准和M附录的要求，防止污染，并通过便于清洁的方式促进洁净室的预防性维护。
3. 升级设备与公用设施
A. 设备现代化
采购符合 GMP 标准的自动化设备，以消除手动操作的需要。例如：自动化制粒机（用于颗粒制备）、压片机（用于片剂生产）和胶囊填充机（用于胶囊生产），具有更高的精确度。
- 使用原位清洗（CIP）系统和原位蒸汽灭菌（SIP）系统进行经过验证的清洁操作。
- 使用 SCADA（监控与数据采集系统）和 PLC（可编程逻辑控制器）来实现生产的实时监控。
自动化将提高产品的一致性，减少操作人员的错误，并增强数据的完整性。
B. 公用系统
关键公用系统包括暖通空调（HVAC）、纯化水系统、注射用水（WFI）系统和压缩空气系统。这些关键公用系统必须经过验证、监控并定期维护。- 将空气处理单元（AHU）升级为节能型（能效达到99%），并使用高效颗粒空气过滤器（HEPA）进行过滤，同时确保这些过滤器的有效性已通过验证。
验证并监测温度差、压力差以及相对湿度。
- 确保压缩空气无油，且水系统经过适当消毒。
可靠的公用设施是确保所有设施合规性和工艺可重复性的基础。
4. 改进环境监测和洁净室控制措施
药品生产质量管理规范（GMP）合规性的主要目标是控制污染，而实现这一目标的最佳方法是改进环境监测（EM）系统，以保护洁净室的完整性。以下是一些可以对电子病历（EM）系统进行的重点升级：
- 将电子显微镜（EM）系统升级为具备实时颗粒监测功能的系统。
制定HEPA过滤器的完整性测试计划（DOP/PAO）。
- 保持洁净区域之间的压力差。
为了符合洁净室的ISO分类标准，无菌区域的每小时换气次数（ACPH）需要增加。
- 使用微生物监测设备，例如（沉降平板、空气采样器、接触平板）。
建立微生物负荷（EM）的常规趋势分析机制，以预防不符合质量标准的情况。洁净室表面的设计应确保表面光滑、无孔隙，并且能够耐受清洁化学品的侵蚀。
5. 改进质量管理体系（MS）
您企业的质量管理体系（QMS）将确保所有生产出的产品都受到监控和控制。您可以通过以下方式提高QMS的有效性：将电子批生产记录整合到您的质量管理体系（QMS）中，这是一种数字化的文档形式。
- 定期进行内部审核，以确保质量管理体系（QMS）符合监管要求。
- 更新标准操作规程（SOPs），并对员工进行关于更新流程及数据完整性的培训。
- 采用基于风险的质量管理方法（ICH Q9）来改进生产流程。
基于数据的 Quality Management System（QMS）不仅提升了合规性，还通过实施纠正与预防措施（CAPA）、跟踪偏差以及执行变更控制（Change Control），实现了持续改进。
6. 创建数字化和自动化流程。
许多制药公司正在采用自动化流程作为数字化转型的一部分，以减少人工操作的需求，避免人为错误，并提高数据的完整性。一些利用数字技术进行现代化的例子包括：
A. 制造执行系统（MES）——该系统将生产过程与质量控制方面整合在一起。
B. SCADA（Supervisory Control and Data Acquisition）系统为公用设施及其他重要运营指标提供实时视图。
C. 实验室信息管理系统（LIMS）——该系统实现了样品追踪和检测流程的自动化数字化。
D. 电子批生产记录（EBR）——所有与生产过程相关的文件都可以通过电子方式追溯和完成。
自动化将有助于企业遵守FDA的21 CFR Part 11法规要求。这包括电子签名、审计追踪以及数据的安全存储功能。
培训与人员卫生
一个设备再先进，如果没有训练有素、纪律严明的员工，也注定会失败。因此，必须定期开展培训并评估员工的能力，确保他们了解GMP的要求以及相关的卫生规范。培训内容应包括：良好的文件管理实践（GDP）
b. 更衣室着装规范及行为要求
c. 设备的运行与清洁
d. 污染控制
e. 偏差处理及纠正与预防措施（CAPA）。
必须为员工建立定期的再确认计划和全面的培训记录。
诸如正确穿着工作服、洗手以及限制进入关键区域等卫生控制措施，对于维持设施内的卫生环境至关重要。
8. 提升清洁与消毒流程的质量。
一家设施得到改进的公司，其清洁和消毒流程也会更加完善。经过验证的清洁程序将替代手动清洁，用于：
- 通过使用原位清洗（CIP）和原位灭菌（SIP）系统，自动化重复性的清洁流程。
- 用于小型零件和工具的超声波清洗机。
- 使用季铵盐、酒精、过氧化氢等旋转式消毒剂，以降低微生物产生抗性的可能性。
清洁过程的验证必须按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求，以及制造商的建议和行业公认的标准来进行，以证明清洁效果的有效性——包括彻底清除所有残留物、洗涤剂和微生物。
9. 实施节能且可持续的生产方法。
可持续性是当今世界最紧迫的问题之一。通过采用节能的生产方式，企业能够降低运营成本，并展现其社会责任感。以下是一些提高可持续性的方法：
在暖通空调（HVAC）系统中安装能量回收系统。
- 使用装有占用传感器的LED灯泡。
- 将用于非关键清洁过程的纯化水进行循环使用。
- 优化气流以降低暖通空调（HVAC）系统的负荷。
- 将绿色建筑设计原则应用于所有新项目。
可持续制造的商品有助于塑造品牌形象，并为制造商节省成本。
10. 加强验证和校准程序。
常规的验证和校准确保所有系统和设备始终处于受控状态。验证包括设备确认（安装确认IQ、运行确认OQ和性能确认PQ）、工艺验证以及清洁验证。
- 校准包括对仪器进行常规校准，以确保其准确性和可追溯性。
对生产至关重要的暖通空调（HVAC）、公用设施和设备应定期进行重新确认（Requalification）。
您的验证和校准记录将是FDA或WHO检查时首先审查的文件之一。
11. 提高文件记录的完整性和数据的准确性。
在监管检查中，文件记录不充分是一个非常常见的问题。为了改进和加强您公司的文件管理，您应该：
- 实施电子数据管理系统。
- 使用具有受控文档编号和版本控制的模板。
**记录所有活动发生的实时情况。**
审计追踪必须能够识别执行、审核和批准每个步骤的人员。
所有纸质和电子数据都必须符合 ALCOA+ 的要求，这些要求包括：可追溯性（Attributable）、可读性（Legible）、时效性（Contemporary）、原始性（Original）、准确性（Accurate）、完整性（Complete）、一致性（Consistent）、持久性（Enduring）以及可访问性（Accessible）。
12. 培养持续改进的文化
与设施的任何物理改造同样重要的是，培养一种持续改进的文化。每个部门都应该树立“质量第一”的理念。这将有助于我们长期持续改进产品质量。
- 鼓励生产团队和质量团队之间保持开放的沟通渠道。
- 建立一个系统，对每一个异常情况都进行根本原因分析（Root Cause Analysis, RCA）。
建立一套验证纠正与预防措施（CAPA）有效性的流程。
- 管理层应定期审查持续改进的进展情况。
通过实施持续改进，一家公司可以从仅仅符合法规要求，发展成为被公认为世界级的企业。制药生产设施的持续改进是一个持续的过程，而不仅仅是一次性的努力。
具体来说，通过关注设施布局、环境控制、自动化流程以及可持续性实践，可以帮助企业实现质量的一致性，并为来自任何国家监管机构的审核做好准备。
最终，制造设施越高效，生产出的药品也就越有效。患者会对在该设施生产的药品更有信心，这应该是所有制药企业的最终目标。