药品生产中异常验证结果的处置方法

验证活动的目的是提供相关证据，证明药品生产工艺、设备与公用系统、计算机化系统以及清洁程序始终能如设计预期那样稳定运行。在大多数情况下，验证方案会明确界定可接受标准与预期结果，并基于科学原理及监管要求提供详细说明。然而，即便经过最周全的规划与执行，有时仍会出现意外结果。
我发现该机构对意外验证结果的应对方式，能够反映其在相关有效性方面的成熟度。 质量体系而非验证活动本身。例如，大多数成功的制药企业并不将意外的验证结果视为需要隐瞒或解释的失败，而是将其视为进一步了解工艺变异、识别工艺缺陷并提升工艺长期可靠性的机会。

监管机构也要求企业采用此类方法开展验证工作。通常，检查员在审查相关调查与处理过程时，重点并非该异常结果本身，而是该企业是如何以科学、客观的方式确定该异常结果的根本原因的。

什么是非预期的验证结果？

当验证（或确认）活动所得结果既超出组织预先设定的预期（或限度），又不符合验收标准时，即出现异常的验证结果。异常验证结果的示例包括但不限于：

• 清洁验证失败
• 温度分布偏差
• 工艺过程中的异常波动性
• 培养基灌装过程中的无菌检查不合格
• 环境监测偏差
• 设备确认失败
• 公用系统验证不合格项
• 计算机化系统性能故障

并非所有异常的验证结果都表明工艺存在故障。某些异常结果可能是由取样误差、分析误差或记录错误导致的。对异常验证结果进行调查的目的是通过系统性的分析找出其根本原因。

为何意外的验证结果需要立即引起重视

如果企业未能立即对异常检测结果展开调查并予以解决，就会承担不必要的监管风险与质量风险。不调查异常检测结果可能带来的后果包括：

• 验证研究结果的作废
• 相关制剂的质量
• 最终验证失败现象反复出现
• 制剂上市延迟
• 监管机构会提出整改要求并采取执法行动
• 合规风险与责任加剧

我的经验表明，那些立即开展调查的机构，其问题解决速度远快于那些在没有足够支持数据的情况下试图为异常结果找借口的机构。

对异常检测结果的初步应对措施

面对出乎意料的检测结果，首要反应应是保持冷静并采取有条不紊的行动，而非仓促应对。应立即采取的步骤为：

1. 在适用情况下，应停止所有进一步的验证活动。
2. 通知质量保证与验证部门内的所有相关人员
3. 确保所有原始数据及记录信息均得到妥善保存。
4. 查阅方案中的相关要求，以确定需要使用什么或已有何种可用资源。
5. 保存所有相关的样品和/或证据。
6. 开展风险评估

迅速行动有助于保留对调查至关重要的信息。

在得出结论之前需先核实检测结果。

在认定该结果会对工艺造成损害之前，请先花时间进行验证：

• 该仪器已进行校准。
• 您的分析方法运行正常。
• 您的样品已得到正确鉴定。
• 已进行正确的计算。
• 数据已得到妥善记录。
• 环境条件已处于适宜状态。

很多时候，简单的操作失误会导致意外结果，这类问题可通过及时开展验证来解决，但必须对工艺各步骤之间开展的每一次验证都进行记录。

开展质量风险评估

风险评估有助于判断异常结果的严重程度，并协助确定调查的优先级。常见的评估问题可能包括：

• 该结果是否会影响制剂的质量？
• 患者的安全是否会受到影响？
• 该事件是否会波及多批产品？
• 验证是否仍然具有科学依据？
• 是否需要开展额外的检测？

开展正式的风险评估有助于将资源集中在风险最高的环节上。

开展全面的根本原因分析（RCA）

根本原因分析（RCA） 需要确定某一事件的直接原因以及该事件的系统性根源。常见的调查领域包括：

1. 设备因素

审核：

• 校准数据
• 维护历史记录
• 报警记录
• 确认状态
• 设备的设定参数

机械故障或计算机相关问题可能导致验证结果出现异常。

2. 工艺因素

评估：

• 关键工艺参数
• 工作范围
• 工艺顺序
• 操作人员干预
• 工艺偏差

即使关键工艺参数值出现微小偏差，也可能会对验证结果产生重大影响。

3. 人员因素

确定是否：

• 标准操作规程已得到正确执行。
• 操作人员接受了适当的培训。
• 执行过程中出现了偏差。
• 出现了通信故障。

以我的经验来看，培训方面的不足往往反映出更广泛的流程缺陷，而并非单纯的个别事件。 人为失误.

4. 物料因素

审核：

• 原料药质量
• 供应商变更
• 批间差异
• 储存条件

原料的差异可能会对验证结果产生显著影响。

评估产品与工艺方面的影响

出乎意料的验证结果可能会影响：

• 制品质量
• 工艺的一致性
• 设备的性能表现
• 清洁工艺的有效性
• 环境控制

相关调查需确定以下事项：

• 之前的产品仍符合要求。
• 需进行进一步检测。
• 该制剂需暂停生产/进行隔离处理。
• 验证工作应持续进行。

每一项决策都应具备科学依据。

趋势历史数据

历史数据可为分析提供重要参考依据。请将当前检测结果与以下内容进行对比：

• 此前已完成的确认工作
• 常规监测数据
• 完整的工艺能力报告
• 完整的维护记录
• 完整的环境系统数据

在我以往参与过的多个案例中，通过历史趋势分析可以发现存在缓慢但持续的下降趋势。许多月末的数据点并未显示出工艺性能的下降，反而显示出了几乎恒定的合格率。

何时需要重复进行验证？

当出现意外检测结果时，并不总是有足够的数据支持进行全面的重新验证。出现以下情况时可能需要开展重新验证：

• 未达到验收标准。
• 无法确定根本原因。
• 关键工艺参数发生了变化
• 设备已进行过更换。
• 产品质量存在风险。

重新开展验证的决策应当以科学依据为前提，不得仅出于操作便利性而做出。

针对异常验证结果的纠正与预防措施（CAPA）

A 纠正与预防措施（CAPA） 对于每一项经确认的验证失败情况，都必须制定相应的计划。纠正与预防措施可包括但不限于：

• 标准操作规程的修订
• 设备修订
• 操作人员培训计划的修订
• 预防性维护审查流程优化
• 取样程序的变更
• 工艺优化

纠正与预防措施（CAPA）应同时涵盖即时纠正措施及预防性措施，以避免问题再次发生。

文件要求

监管检查人员会在检查过程中仔细审查企业生成的各类文件。调查记录中应包含以下内容：

• 异常结果描述
• 时间线
• 风险评估
• 根本原因分析（RCA）
• 支持性证据
• 纠正与预防措施（CAPA）计划
• 验证纠正与预防措施（CAPA）的有效性
• 最终结论

缺失的文件往往比最初的验证问题更能引发监管方面的严重关切。

数据完整性相关考量

科学家绝不得在缺乏科学依据的情况下删除、修改或忽略任何异常检测结果。相关机构还应确保留存这些结果。
原始电子记录
审计追踪记录
实验室工作表
仪器文件
原始数据
在没有证据的情况下试图否定合法检测结果，将会引发严重的数据完整性问题。

正如我不断提醒我的验证团队那样，经过适当调查后出现的异常结果是可以接受的；除非这些异常结果有充分的记录和/或解释，否则是不可接受的。

跨部门协作

为确保调查工作顺利开展，跨部门协作至关重要。调查团队中通常会包含以下成员：

• 质量保证部
• 验证
• 生产
• 工程学
• 质量控制部
• 维护
• 法规事务部

部门间的协作有助于更精准地找出检测过程中发现问题的根本原因。 验证 并优化了纠正与预防措施（CAPA）的流程。

监管要求

FDA、EMA、WHO以及PIC/S监管机构要求企业以科学方式对异常检测结果展开调查。开展此类调查时通常会审查的项包括：

• 验证方案
• 调查报告
• 根本原因分析（RCA）
• 风险评估
• 纠正与预防措施（CAPA）计划实施
• 验证报告
• 趋势分析

若验证失败频发，且未采取纠正与预防措施或相关措施无效，则该药品质量体系可能存在组织层面的缺陷。

验证调查中的常见错误

在整个偏差调查过程中出现的诸多常见错误都可能降低验证质量。这些常见错误包括：

• 无合理依据地重复检测
• 提前终止调查
• 仅将“人为失误”列为根本原因
• 忽略历史趋势数据
• 纠正与预防措施（CAPA）执行不力
• 文件记录不全
• 未能对产品功效进行评估

这些问题在监管机构的检查意见中屡见不鲜。

营造一种能够从验证结果中汲取经验的文化

那些已建立完善验证体系的企业重视开放、诚实的沟通，倾向于以团队形式共同探讨科学问题而非互相指责。任何偏离预期结果的情况都应被视为采取以下行动的机会：

• 提升对工艺的了解程度
• 提升整体质量体系水平
• 优化验证流程
• 减少未来风险的数量
• 实现卓越运营

以我的经验来看，最优秀的验证团队并非总能取得成功，但他们会以客观公正的态度彻底调查每一项意外结果，其目标都是为提升公司整体水平。

应对意外验证结果的最佳实践

制药企业可通过采取一些关键措施来完善其验证体系。最佳实践建议：

1. 所有异常结果均应立即开展调查。
2. 所有原始文件均应予以保留。
3. 全部 风险评估 应当予以记录。
4. 应当系统地开展根本原因分析（RCA）。
5. 开展调查时应组建跨部门调查小组。
6. 所有决策均将以经过验证的科学数据为依据。
7. 将实施可衡量的纠正与预防措施（CAPA）。
8. 在验证工作结束前，需对纠正与预防措施（CAPA）的有效性进行核实。
9. 将对验证数据进行持续的趋势分析。
10. 营造透明化与持续改进的文化。

不可预测的验证结果在药品生产中较为常见，需通过系统化的、基于科学的方法进行调查处理。此类调查的目的并非掩盖失败，而是了解工艺变化对质量的影响，掌握提升产品质量的方法，并优化所有在产产品的整体质量体系。

在我看来，那些能将意外的验证结果视为学习机会的企业，通常会拥有更为完善的工艺流程、更清晰的验证计划，以及对监管要求的更好遵守。通过保持开放态度、运用风险评估方法、依据客观数据并采取有效的纠正与预防措施，不仅能满足监管机构的各项要求，还能为企业的长期生产运营奠定坚实的信任基础。

法规参考文献

ICH Q9(R1) 质量风险管理
https://database.ich.org/sites/default/files/Q9%28R1%29_Guideline.pdf 《ICH Q9（R1）指导原则》
2. ICH Q10《药品质量体系》
https://database.ich.org/sites/default/files/Q10_Guideline.pdf → ICH Q10 指南
3. FDA工艺验证：基本原则与实施规范
https://www.fda.gov/media/71021/download
4. FDA关于药品cGMP法规的质量体系监管思路
https://www.fda.gov/media/71023/download