制药设施的验证 | GMP要求

制药企业的公用系统是不可或缺的组成部分，因为它们直接影响产品质量和环境控制。此外，这些公用系统必须能够在经过验证的条件下持续、可靠地运行，以满足药品生产质量管理规范（GMP）和FDA的相关法规要求。
根据我的经验，许多生产过程中的偏差并非由生产设备本身的问题引起的，而是由于公用系统控制不严造成的。我多次发现，诸如受污染的水系统、不可靠的暖通空调系统、含有油分的压缩空气以及质量低下的蒸汽等问题，都导致了产品失效、环境监测数据异常等一系列问题。 FDA的观察意见/反馈 在整个制药行业中。

公用设施的验证不仅是药品质量保证的技术组成部分，也是控制药品生产过程中污染的重要手段。

制药公司采用先进的设施和技术，以确保其公用系统在整个使用周期内始终按照预定的操作和质量要求稳定运行。

什么是制药公用设施？

为制药厂商提供的制造支持系统，包括环境控制与清洁设施，通过运行设备并维护工艺的可靠性来发挥作用。这些支持系统被称为“制药公用设施”或“制造公用设施”。制药行业中常用的公用设施包括：

• 纯化水系统
• 注射用水（WFI）系统
• 洁净蒸汽系统
• 供暖、通风和空调（HVAC）系统
• 压缩空气系统
• 工艺气体
• 真空系统
• 氮气分配系统

制药辅助设备可能会直接接触到产品、组件和/或生产环境。

由于这些公用设施可能对所生产的产品产生影响，因此需要对它们进行确认（qualification）、监控（monitoring）、维护（maintenance）以及定期审查（periodic review）。

公用设施验证的重要性

关于公用设施（utilities）最大的误解之一是认为它们仅用于支持生产操作，因此受到的监管审查比生产设备要少。

现实情况是，监管机构认识到公用设施的重要性，因为公用设施系统的故障可能会带来以下后果：

• 产品质量
• 无菌保证
• 环境控制
• 工艺的一致性
• 清洁效果
• 污染控制

例如：

• 纯化水中的微生物污染可能会影响产品质量，因为受污染的产品会带来安全隐患。
• “Failure of” 的中文翻译是“……的失败”或“……的失灵”。这个短语用于描述某个系统、过程或设备在运行中出现的故障或问题。例如：“The failure of the cooling system caused the production to stop.”（冷却系统的故障导致生产中断。） 暖通空调系统（HVAC systems）这将导致洁净室的等级分类受到损害（或：这将影响洁净室的等级评定）。
• 压缩空气中的油污染可能会对生产设备和产品质量产生影响。
• 质量较差的蒸汽可能会对灭菌效果产生负面影响。

因此，在检查过程中，监管机构会对公用系统进行非常彻底的评估。

需要验证的常用公用系统

不同制药设施在验证公用设施（如水系统、空调系统等）的方法上会有所不同，这些差异取决于该设施所从事的生产类型以及产品的风险等级。

纯化水系统

纯化水 在制药生产领域，公用系统（utilities）是最常进行验证的对象。验证的重点通常包括：

• 化学质量
• 微生物控制
• 流动动力学
• 消毒效果
• 温度控制
• 分配回路性能

根据我的经验，当缺乏预防性维护和微生物控制措施时，供水系统（即水公用设施）出现重复性偏差的情况最为常见。

2. 注射用水系统（Water for Injection Systems, WFI）

由于 WFI（注射用水）系统通常是无菌生产过程中的关键组成部分，因此它们必须接受更为严格的验证流程。验证的重点领域包括……（The key areas of validation for WFI systems include……） WFI系统（Water For Injection systems） 包含；包括在内

• 回路系统的温度维持
• 水的持续循环
• 蒸馏或膜分离工艺的性能表现
• 内毒素的控制
• 微生物污染的控制

监管机构期望对注射用水（WFI）系统进行大量的监测和趋势分析。

3. HVAC系统（供暖、通风和空调系统）

制药生产区域的暖通空调（HVAC）系统在维持良好生产环境方面起着至关重要的作用。 暖通空调（HVAC）系统验证 通常会包括：

• 气流可视化
• **完整性测试** HEPA过滤器
• 温度分布图（Temperature mapping）
• 湿度控制
• 压差
• 换气次数验证

在无菌生产设施中，HVAC（暖通空调）系统的验证尤为重要。

4. 压缩空气系统

压缩空气有很多用途：

• 操作设备
• 转移产品
• 清洁
• 工艺应用

在进行验证时，必须评估以下内容：

• 颗粒物含量；微粒水平
• 油含量
• 水分控制
• 微生物质量

我注意到一个普遍现象：许多公司在初次确认压缩空气供应符合使用标准后，就不再定期监测其质量了。

5. 清洁蒸汽系统

清洁蒸汽用于：

• 灭菌
• SIP系统
• 加湿

在对洁净蒸汽进行验证时，必须验证以下内容：

• 冷凝物的质量
• 不可凝气体的存在
• 蒸汽的干燥度（即蒸汽中不含水分的比例）
• 无论是否过热

如果清洁蒸汽的质量不佳，那么灭菌过程可能无法达到预期的效果。

公用设施验证的确认阶段

公用设施验证的生命周期确认流程是进行公用设施验证时采用的一般方法。

设计确认（Design Qualification, DQ）

第一阶段是 设计确认（Design Qualification） (DQ) 用于验证所提出的公用系统设计是否符合相关要求。 药品生产质量管理规范 根据药品生产质量管理规范（GMP）的要求，质量保证部门（DQ）会对以下文件、系统以及操作流程进行审查：

• 系统的容量
• 系统之间的材料兼容性
• 系统的消毒/杀菌能力
• 仪器设备的设计
• 系统的流动特性

与公用系统验证（Utility Validation）相关最大的问题是初始设计不佳，这种问题在后期将极难纠正。

安装确认（IQ）

第二阶段是 安装确认（Installation Qualification, IQ） 安装确认（IQ）是对已安装的公用系统进行验证，以确保其符合批准文件中规定的要求。安装确认过程中可能包含的活动示例包括：

• 管道文件验证
• 材料认证审核
• 仪器校准验证
• 公用设施连接验证
• 图纸验证

在安装确认（IQ）阶段，文档的准确性至关重要。

3. 运行确认（DQ）

**操作确认（Operational Qualification, OQ）**安装确认（IQ）、运行确认（OQ）确保公用系统能够在其预定的操作范围内正常运行。用于完成OQ的测试类型可能包括以下几种：

• 报警测试
• 流动测试
• 温度控制
• 压力测试
• 消毒周期评估

在可能的情况下，应在“最坏情况”下的操作条件下对公用设施进行测试或验证。

性能确认（Performance Qualification, PQ）

性能确认（Performance Qualification, PQ） （PQ）确认了公用系统在实际运行条件下能够始终按照预期进行工作。例如：

• 水微生物采样
• 环境监测趋势
• 压缩空气质量测试
• HVAC环境稳定性

典型的性能确认（PQ）过程包括延长监测时间，以确立长期的一致性。

基于风险的方法在公用设施验证中的应用

在公用设施的验证过程中，基于风险的方法正变得越来越普遍。不同的公用设施需要不同程度的控制。风险评估会考虑以下因素：

• 产品接触的可能性
• 对无菌状态的影响
• 污染的可能性
• 对工艺过程的重要性（或关键性）
• 对患者安全的影响

与无菌产品接触的设施需要比不接触产品的设施实施更严格的控制措施。

验证后的公用系统监测

验证不应仅进行一次。常规监控有助于保持验证后的状态。常规监控活动的示例包括：

• 水微生物检测
• 电导率监测
• 差压监测
• 暖通空调环境监测
• 压缩空气检测
• 蒸汽质量检测

趋势分析将至关重要，因为规格参数可能会因逐渐恶化而超出标准范围（OOS）。

常见的公用设施验证问题

在制药企业的公用系统中，存在多个常见的、反复出现的验证问题。

卫生消毒程序不充分

消毒控制措施不充分往往是导致问题的主要原因。 微生物污染 在水系统中，一些常见的问题包括：

• 消毒完成的频率不足
• 卫生设施的覆盖范围不均匀。
• 消毒剂浓度不当
• 死角的形成（即水在某个区域内停滞不流，从而为细菌或其他微生物的生长创造了理想的条件）。

所有水系统都应持续实施微生物控制措施。

2. 预防性维护工作不到位

如果没有足够的预防性维护，公用系统可能会过早地出现故障或性能下降。与预防性维护不足相关的一些典型问题包括：

• 泵故障
• 传感器漂移
• 空气泄漏
• 暖通空调系统（HVAC）不平衡
• 腐蚀问题

对已通过验证的系统进行预防性维护，直接关系到确保这些系统能够持续保持其验证后的良好运行状态。

3. 水系统中的“死腿”（即水流不畅或停滞的区域）

死管段（即管道中水流停滞的部分）是导致水系统中微生物滋生的一个重要因素。

根据我的经验， **“Dead legs”** **释义：** “Dead legs” 是一个工程或流程术语，指系统中某些部分或环节长期处于不活跃或无效状态，导致资源浪费、效率低下。例如，在管道系统中，如果某段管道长期没有流体流动，就会形成“死腿”；在制药生产中，可能指某些生产步骤或设备长期闲置、未被使用。 **用法示例：** - **工程领域：** “The factory needs to remove the dead legs in the pipeline network to improve efficiency.”（工厂需要清除管道网络中的“死腿”以提高效率。） - **制药生产：** “Some production lines have become dead legs due to lack of demand; these should be reactivated.”（由于需求不足，一些生产线已闲置，需要重新启用。） 这些是在水系统检查中最常被发现的缺陷之一。

如果管道设计得当，发生堵塞的可能性就会降到最低。

公用系统数据趋势分析不充分

许多设施都会收集各种公用设施的监测数据，但它们并没有对这些数据进行充分的趋势分析。通过进行趋势分析，我们可以发现：

• 微生物数量逐渐增加
• 压力波动
• 温度波动
• 设备老化/损坏

如果没有对各种趋势进行上行的原因分析（即没有探究这些趋势背后的根本原因），许多早期预警信号就会被忽视。

5. 公用系统中的数据完整性问题

如今的公用系统通常配备有自动化监控系统。监管机构现在会监控：

• 审计追踪
• 电子记录
• 报警管理
• 访问控制
• 备份

在公用系统监控中发现的数据完整性缺陷可能导致严重的合规性问题。

重新验证与变更控制

公用系统在运行生命周期中通常会经历各种变更。例如：

• 泵的更换
• 循环的扩展
• 暖通空调（HVAC）系统平衡调整
• 升级仪器

所有重大变更都应通过正式的变更控制流程进行审查。根据风险评估的结果，可能需要进行部分或全部的再验证。

在监管检查期间的公用设施验证

监管检查人员将重点关注该公用设施，因为它与污染控制及生产过程的可靠性直接相关。检查人员通常会审查以下内容：

• 确认方案（Qualification Protocols）
• 监测数据趋势
• 校准记录
• 维护历史记录
• 偏差调查
• 警戒限（Alert Limit, AL）和行动限（Action Limit, AL） 管理

我在多次检查中发现，由于调查流程不完善以及数据趋势分析能力不足，公用系统存在的缺陷导致了严重的观察结果（即不符合质量标准的发现）。

文件要求

完成公用设施的验证需要为该公用设施整个生命周期的每个步骤提供详尽的文档记录。一些重要的文档包括：

• 用户需求规格（User Requirement Specifications） （URS）
• 确认方案（Qualification Protocols）
• 验证报告
• 标准操作规程（SOPs）
• 监测数据
• 校准记录
• 维护日志

缺乏完整的文件记录将使企业面临监管机构的审查。

工程团队和质量保证（QA）团队的作用

公用系统的验证（Utility Validation）在很大程度上依赖于工程部门与质量部门之间的协作。工程团队通常负责以下工作：

• 设计活动
• 解决技术问题
• 维持其产品的质量与稳定性；确保产品符合相关标准。
• 优化系统

虽然质量保证（QA）团队通常负责管理：

• 符合药品生产质量管理规范（GMP）要求的验证
• 文件审查
• 变更控制的批准
• 负责调查工作的管理

在跨职能协调方面表现不佳的设施，往往会在公用系统的可靠性方面遇到困难。

公用设施验证最佳实践

许多做法是那些拥有成熟公用事业管理系统的组织的典型特征。