制药行业中Excel计算表的验证

制药行业在许多与GMP相关的活动中非常依赖Microsoft Excel，例如计算检测结果、生成校准曲线、存储稳定性数据以及执行其他各种GMP相关的计算。虽然Excel具有灵活性和高效性，但如果使用不当（例如没有经过适当的验证），也可能带来合规风险。


包括美国食品药品监督管理局（USFDA）、英国药品管理局（MHRA）和世界卫生组织（WHO）在内的监管机构要求，在符合药品生产质量管理规范（GMP）要求的设施中使用 Microsoft Excel 创建电子表格的组织，必须将这些电子表格视为与 GMP 相关的计算机化系统，并对其准确性、可靠性和数据完整性进行验证。

本文概述了使用 Excel 验证电子表格的含义、其对制药公司的重要性，以及如何以适合制药行业运营的方式验证 Excel 电子表格。

什么是Excel表格的验证？

Excel表格的验证是一种流程，用于确认该表格的功能性符合准确计算的预期，且不存在错误，并满足质量体系相关的监管要求。

验证为 Excel 表格提供了书面证明，确保其计算结果准确无误，功能受到保护，防止未经授权的修改；同时确保数据输入的准确性和可追溯性，并符合 21 CFR Part 11 及附件 11 中关于电子数据和数据完整性的要求。

简单来说，Excel表格的验证意味着你计算出的数字是正确的、可重复的，并且不会被篡改。

验证 Excel 的重要性

Excel是一个强大的工具，但如果使用不当，它也可能成为错误的来源。例如，在Excel中一个微小的公式错误就可能导致制药行业出现错误的结果，进而引发产品放行、验证报告的准确性以及合规性方面的多个问题。

法规要求；监管期望

USFDA 21 CFR Part 11 规定：任何用于生成、维护或使用 GMP 数据的计算机系统都必须经过验证，以确保其产生的信息准确、一致且可靠。
欧盟GMP附录11规定：企业必须对所有生成和存储药品生产质量管理（GxP）数据的电子表格进行验证。
WHO TRS 1019附件4规定：对于任何用于记录、计算或控制数据的软件，都必须进行验证。

总之，任何用于创建、计算或报告 GxP 数据的 Excel 表格都必须经过验证。

何时对 Excel 电子表格进行验证？

每当在 Excel 电子表格中以这些方式之一使用时，都应进行验证。

1. 分析检测结果、溶出度结果、含量均匀性结果
2. 校准和建立标准曲线
3. 稳定性趋势分析及有效期预测
4. 设备确认数据
5. 清洁验证数据计算
6. 制剂的生产批次计算、包装相关数据记录的编制
7. 影响产品放行决定或产品质量的记录

用于非药品生产质量管理规范（GxP）行政目的的电子表格（如日程安排、人力资源跟踪等）不需要进行验证。

验证方法

Excel的验证遵循与其他所有计算机化系统验证相同的过程，这些过程包括……
计划 → 建造 → 测试 → 批准 → 维护。

步骤1：验证计划

在验证的第一步中，我们必须制定一个验证计划或方案，该计划/方案需要明确以下内容：
Excel电子表格的目的和范围
2. Excel电子表格的预期用途说明
3. 与 Excel 电子表格验证相关的角色和职责
4. 与 Excel 电子表格验证相关的工作成果列表
5. Excel电子表格验证的验收标准
6. Excel电子表格的变更控制与定期审查要求

验证方案是一份文件，它向所有相关方说明如何进行Excel电子表格的开发、测试和维护工作。

步骤2：用户需求规范（User Requirement Specification，URS）

用户需求说明书（User Requirements Specification, URS）详细说明了电子表格需要实现的功能和目标。用户需求说明书应包含以下内容：

• 数据输入、计算与输出
• 报告预期的准确性和范围。
• 描述了数据保护与访问控制的要求。
• 描述了审计追踪或版本控制的相关内容。
• 描述了格式和布局方面的要求。

例如： “药品生产质量管理规范（GMP）是确保药品质量和安全的重要标准。”
该 Excel 表格将根据样品的重量、稀释度、效力以及面积比自动计算出测定百分比。

步骤3：设计与开发

根据用户需求规格（URS），第一步是创建一个 Excel 电子表格。以下是该电子表格设计的一些良好原则示例：

• 使用单元格引用，而不是直接输入硬编码的数值。
• 实施数据验证，以防止无效数据的输入。
• 锁定并保护那些包含公式的单元格。
• 将标签输入、计算和输出区域分开。
• 在整个电子表格中，使用相同的计量单位和小数格式。
• 在表格标题中包含电子表格的版本号和日期。

一个设计良好的 Excel 电子表格能够减少用户出错的可能性，并使数据验证变得更加容易。

按照以下要求创建计算表：

1. 使用“Microsoft Excel”软件准备Excel计算表格。
2. 为每个单独的测试准备单独的计算表，这种做法通常适用于所有产品。
3. 典型的计算表应包括以下内容：组织名称、测试名称、产品名称、批号、活性成分（API）编号；如适用，还应包括标准品的详细信息（标准品的重量、稀释倍数、效力）、平均标准品面积/吸光度、标示量、平均重量以及转换因子（如适用）；样品的制备信息（样品的重量、稀释倍数）和样品的面积/吸光度。对于相关杂质，还需记录保留时间、相对保留时间以及杂质的名称等。
4. 对于标准溶液的稀释液，应使用前缀“S”和序列号进行标识。
5. 对于样品溶液的稀释液，应使用前缀“T”和序列号进行标识。
6. 请考虑溶液的最大可能稀释度，并为此做出相应的准备。
7. 请在结果将显示的单元格中正确输入公式。
8. 在计算结果时，需要将灰色单元格填入相应的数值。
9. 在计算结果时，除了需要填写数据的单元格外，要保护整个 Excel 表格不被修改。
10. Excel计算表的防护工作应由QA助理经理负责。

步骤4：配方与逻辑的验证

电子表格中的每个公式都必须手动进行验证，以确保逻辑正确性和计算结果的准确性。对于每个公式：

• 检查函数的语法和逻辑（例如 SUM、AVERAGE、IF、ROUND）。
• 请确保使用的相对引用和绝对引用都正确无误。
• 使用计算器验证电子表格中的结果。
• 检查是否存在舍入问题或错误，并确认有效数字的位数。

所有公式和计算方法都必须确保结果落在输入参数的预期范围内。

步骤5：进行功能测试。

功能测试用于验证工作表的实际运行效果，具体包括以下方面：

• 对极端值输入的结果进行测试
• 如果工作表中输入了无效值，需要对这些错误信息进行测试。
• 根据输入到工作表中的数据，对自动化测试结果进行验证。
• 工作簿中对受保护单元格和锁定单元格的测试（通常用于公式计算或账务处理相关的测试）。
• 通过典型的细胞复制和移动方式进行测试，并确保配方不受影响；也就是说，复制配方应该能够生成完全相同的复制品配方。
• 工作表的打印布局和报告格式的测试。

所有功能测试活动的记录都应记录在测试方案中。测试方案将详细记录所有功能测试的程序，包括输入数据、预期结果以及实际测试结果。

步骤6：安全与访问控制

为确保数据完整性，必须保护 Excel 电子表格免受未经授权的修改。推荐的访问和控制措施包括：

• 所有计算单元格都必须被锁定，工作表必须设置密码保护。
• 有效的 Excel 工作簿必须存储在网络或专用服务器上，而不能存储在个人的本地硬盘上。
• 只有拥有授权用户权限的用户才能编辑该工作簿。
• 版本控制：每个新的 Excel 工作簿版本都必须经过验证。
• 文件审计：如果 Excel 工作簿文件存储在 SharePoint 或 LIMS 等受控环境中，应启用审计追踪功能。
• 如果电子表格用于存储符合 GMP 要求的关键数据，强烈建议将这些工作表设置为只读状态，并将其存储在受控制的文档管理系统（DMS）中。

保护 Excel 计算表的步骤： 1. 选择需要填充计算结果的单元格。 2. 右键点击选中的单元格，选择“格式化单元格”，然后在打开的窗口中选择“保护”选项卡。 3. 取消勾选“锁定”旁边的复选框。
重要提示：在保护计算表之后，只有在此过程中未被锁定的单元格才能被编辑。
2. 在“Review”菜单中，点击“Protect Sheet”选项。输入您的密码，然后点击“OK”。接下来系统会要求您在“Confirm Password”框中重新输入密码以进行确认；请确保在这里输入的密码与之前输入的密码大小写一致。
3. 对所有需要在计算过程中填写的单元格执行相同的操作，并将这些单元格设置为灰色背景。

步骤7：文件记录

验证过程必须要有完整的记录，并且应当包括以下内容：

• 验证方案/计划
• 用户需求规范（User Requirement Specifications, URS）
• 风险评估（如适用）
• 验证与测试结果
• 验证总结报告（VSR）
• 受控访问批准的母版文件（受保护的/版本控制的）
• 电子表格创建、验证及变更控制的标准操作规程（SOP）

《验证总结报告》应提供所有测试结果的汇总、任何偏差情况以及被验证项目的最终批准情况。

电子表格的风险评估

以下指南详细说明了如何在 Excel 电子表格中进行风险评估。
并非所有的 Excel 电子表格都需要同样程度的验证；应当采用基于风险的策略来确定哪些电子表格需要验证，以及验证的具体要求。
高风险产品放行检测计算表——全面验证（包括设备使用确认（URS）、检测方案、数据安全、审计追踪）
中等风险 - 校准记录跟踪表 - 部分验证
低风险 - 行政或培训跟踪记录 - 无需进行验证

影响产品质量或合规性的风险越高，对该电子表格进行的验证工作就越需要全面细致。

变更控制与定期审查

对于 Excel 电子表格中发现的任何更改（例如配方修改、布局调整或新增字段），都必须进行影响评估，并通过受控的变更流程部分或完全重新验证这些更改。

定期审查

Excel电子表格需要定期（通常每1-2年）进行审查，以确保：

• 该 Excel 电子表格的逻辑仍然符合当前的要求。
• Excel电子表格中没有未经授权的修改；
• 当前的配方、参考资料以及各项保护措施都仍然完好无损，并且得到了妥善维护。

审计人员常见的缺陷

审核人员指出了以下缺陷，这些问题在检查过程中较为常见（GMP相关）。
GMP相关的计算是在未经验证的Excel电子表格中完成的。
2. 该系统没有版本控制或变更跟踪功能。
3. 在配方制备过程中出现了错误，由于缺乏适当的验证措施，这些错误未能被及时发现。
4. 这些计算电子表格中有一些未设置的保护措施（即“未锁定”的单元格），这使得他人可以未经授权地修改和篡改数据。
5. 该验证过程尚未被记录在案，也未经过审核。
6. 电子表格被保存在员工们的电脑上，没有任何备份或控制措施。

上述所有问题都可能引发数据完整性方面的问题，并有可能导致监管机构的处罚或警告。

经过验证的 Excel 表格结构

• 设计良好的、经过验证的 Excel 电子表格应包含一个标题行（包含名称、版本号、创建日期、审批状态以及表格用途）。
• 输入区域（用户输入的单元格被明确标记为白色/黄色）。
• 计算区域（公式以灰色背景显示，处于隐藏状态）。
• 输出部分（结果）： 翻译结果如下： **药品生产质量管理规范（GMP）**是确保药品质量和安全的重要标准，涵盖了药品研发、生产、检验、注册等全生命周期的管理要求。企业必须严格遵守这些规范，以确保药品的质量符合相关法规和患者的安全需求。 页脚（签名、日期、备注）： 翻译结果如下： **翻译人员：** [您的名字] **翻译日期：** [日期] **备注：** 本翻译基于对药品行业相关法规和标准的深入理解，确保了术语的准确性和专业性。如有任何疑问，请随时联系我。

这些元素有助于减少错误、提升用户体验，并便于对 Excel 电子表格进行验证。

Excel计算表的验证对于确保制药生产和检测的准确性、完整性和合规性至关重要。符合GMP要求的Excel计算表应与其他基于计算机的系统一样受到同等重视。验证、文档记录和控制措施是必不可少的，以确保所有Excel计算表在整个生命周期内都经过验证并得到妥善管理。

制药公司可以采用一种结构化的流程来验证Excel计算表，这个流程包括：用户需求规格（User Requirement Specification，简称URS）的制定、所有公式的验证、功能测试以及相关文件的记录。通过这种结构化的方法，制药公司可以在使用Excel进行精确计算的同时，确保仍然符合相关法规要求。

经过验证的 Excel 计算表不仅有助于在当今以数据为驱动的 GMP 环境中避免昂贵的错误，还能为所有用户提供额外的法规合规性保障，并提升运营效率。