FDA关于工艺验证的常见483观察项

工艺验证是制药行业生产环节的核心基础之一。通过验证流程可形成书面记录，证明该生产工艺能够持续产出符合预定关键质量属性及监管要求的产品。鉴于有效的工艺不仅关乎产品质量，还直接影响患者安全，FDA在检查过程中会定期对工艺验证计划进行评估。
以我的经验来看，大多数工艺验证结果的问题根源并非来自某项单独验证研究的失败，而更多是源于质量体系、科学决策、文件管理以及全生命周期工艺管理方面的更广泛问题。虽然有一些企业能够成功完成验证工作，但这些企业在商业化生产过程中却无法维持已验证的状态。

FDA审查人员会评估验证工作是否已经完成，同时也会考察该验证是否以科学的方式设计、实施，并且有完整且准确的记录。

通过了解最常见的问题是什么 FDA 483观察意见 通过开展工艺验证，制药企业能够在监管检查之前主动采取措施，完善自身的合规体系。

FDA对工艺验证的要求

FDA已制定了用于建立相关体系的一般原则与操作规范。 工艺验证 通过工艺验证的全生命周期方法。工艺验证的全生命周期包含三个阶段，分别为：

• 工艺设计
• 工艺确认
• 持续工艺验证（CPV）

检查人员要求制造商证明其能够掌控这三个阶段中的每一个，并核实验证并非一次性活动。经过验证的工艺应在整个产品生命周期内持续受到监控。

观察结果1：工艺验证方案不完善

大多数情况下，最常见的是 FDA的观察意见 是因为验证方案设计不当。在对这些验证方案进行评估时，发现了许多常见的缺陷，这些问题涉及：

• 尚未制定验收标准。
• 采样计划已被省略。
• 统计显著性不足
• 职责界定不明确
• 检测要求尚未完成。

根据我的经验，多次发现相关方案直接照搬以往产品的方案，未考虑该特定工艺存在的风险，从而导致检验中出现问题。验证方案必须明确界定需要评估的内容，并说明各项评估活动的目的。

观察结果2：缺乏相应的科学依据。

FDA审查人员经常会质疑那些缺乏科学依据的验证决策。缺乏科学依据的验证决策示例包括：

• 随意设定合格标准
• 缺乏科学依据的样本量
• 未经科学论证的放置时间
• 缺乏科学依据的最差情况选择
• 未经科学论证的运行范围

科学依据应基于以下要素：

• 开发研究（如前段所述）
• 历史工艺数据（如前段所述）
• 风险评估
• 统计分析
• 技术专长

每一项验证决策都必须有相应的支撑证据。

观察结果3：未识别出关键工艺参数

关键工艺参数（CPP）会对关键质量属性（CQA）产生直接影响。FDA的审查意见中多次指出，相关生产企业未能做到：

• 准确识别关键工艺参数（CPP）
• 说明各参数范围设定的依据。
• 监测其关键工艺参数。
• 评估其工艺的能力。

若未能确定关键工艺参数，企业就难以证明其能够对相关生产过程实施有效控制。企业应当建立关键工艺参数与其产品质量之间的科学关联。

观察结果4：工艺确认未完成

性能确认的目的是验证在常规操作条件下，设备、公用系统、操作人员以及生产工艺能否持续产出质量稳定的产品。FDA的审查发现存在以下常见缺陷：

• 确认批次数量不足
• 未开展任何挑战试验。
• 样品取样点分布不合理
• 生产条件无法反映实际生产工艺情况

验证批次必须真实反映典型的商业生产情况，而非实验室条件下所能实现的理想状态。

观察结果5：工艺持续验证（CPV）执行不充分

对……的重视 持续的工艺验证 （CPPV）是FDA要求方面的重大变化之一。FDA向那些已完成初步验证（例如成功生产了连续三批产品）但未持续监测工艺长期性能的企业发出了大量483通知。在CPPV中发现的缺陷包括：

• 无统计过程控制
• 有限的工艺监控
• 未对质量指标进行审查
• 无需进行年度产品审查
• 对工艺变更的反应延迟

即便连续三批生产均合格，验证工作也并未结束。在整个商业化生产阶段，都必须持续对生产工艺的性能进行评估。

观察结果6：采样方案不合理

合理的取样策略对验证工作至关重要。FDA检查员在审查验证资料时，常常会发现以下问题：

• 样本数量不足
• 样品放置位置不当
• 无代表性的样品
• 无最差情况样品

例如，混合均匀度研究所选取的测试点应当具有科学依据，能够反映预期的变异情况，而非仅选择便利的点位。抽样计划应基于现有的工艺认知与风险评估来制定。

观察结果7：统计分析不足

大多数验证报告中都会包含描述性汇总数据，但并不总是提供具有实际意义的统计分析。FDA在审核验证统计分析时常见的问题包括：

• 无能力分析
• 无变异度分析
• 趋势分析不足
• 无依据的结论

如今，许多验证项目在证明工艺一致性时高度依赖统计分析方法。统计分析工具的示例包括：

• 工艺能力指数
• 控制图
• 趋势分析
• 置信区间

统计分析所提供的证据比单纯的视觉分析更为可靠。

观察项8：未对验证偏差展开调查

对于所有异常的验证结果，都必须进行彻底的调查。已有企业因此类问题被下达了483通知：

• 在未查明根本原因的情况下结案偏差调查
• 无合理依据地对一个或多个样品进行复检
• 忽略离群值
• 纠正与预防措施（CAPA）执行不力

以我作为调查员的经验来看，大多数情况下，调查员们强调的重点往往是他们的调查实施方式，而非偏差本身。

出现异常结果时，需采取以下措施：

• 进行风险评估
• 进行根本原因分析（RCA）
• 评估产品影响程度
• 实施纠正与预防措施（CAPA）

观察结果9：验证后缺乏有效的变更控制

经过验证的工艺在商业化生产过程中难免会经历诸多变更，部分变更如下：

• 设备
• 原料药
• 公用工程系统
• 计算机软件
• 生产设施

FDA检查员经常发现：

• 未经风险评估即对设备进行更改
• 未对该变更对验证的影响进行评估。
• 未进行重新验证。
• 变更过程的文件记录不完整

所有对已通过验证的工艺产生重大影响的变更，都应当遵循正式的变更控制流程，并将对该变更对验证研究有效性影响的评估结果予以记录。

观察结果10：验证文件质量不佳

FDA在检查中发现的最常见的缺陷之一便是文件记录问题。文件记录不完整或缺失的典型例子包括：

• 原始数据缺失
• 报告不完整
• 未签字的记录
• 计算结果不一致
• 缺少审批文件

用于支持验证过程的文件必须明确列明以下内容：

• 相关方案已执行完毕。
• 所得结果
• 出现偏差
• 统计学评估
• 得出的结论

正如我经常对验证团队说的那样，如果验证工作的文档记录不完善但实际执行得很好，那就相当于这些验证从未发生过。

观察结果11：设备缺乏适当的确认。

对设备进行验证的过程在很大程度上依赖于对该设备完成恰当的确认工作。FDA的检查人员曾多次指出：

• 安装确认缺失
• 运行确认中的缺陷
• 关键性能确认未完全完成
• 仪器未通过确认

在对任何工艺进行验证之前，所有设备都必须完成确认。

观察结果12：未能维持已通过验证的状态

一旦完成验证，它便是一个持续进行的过程而非有固定期限的任务。FDA指出的诸多问题，均源于企业在获得批准后未能维持已验证的工艺状态。维持验证状态的若干示例包括：

• 关键工艺参数的偏移
• 趋势上升/偏差增加
• 设备性能下降
• 公用系统性能发生改变

维持验证状态需要通过持续监测、预防性维护、校准以及定期评估来实现。

验证过程中常见问题的根本原因分析

验证过程中出现观察结果的情况较为常见，且其背后的诸多原因往往源于相同的基本问题。验证观察结果最常见的根本原因包括：

• 对质量的监管力度不足
• 相关工艺未被充分理解或未得到妥善记录
• 对验证过程相关风险的管控不善
• 接受验证相关工艺操作的人员培训不足
• 正在验证的制剂的验证全流程尚未完成
• 缺乏支持验证工作的资源
• 验证过程中缺乏有效的管理监督

解决这些根本性原因将有助于避免未来出现诸多类似问题。

工艺验证观察结果的预防措施

各企业需对验证流程采取主动而非被动的应对策略。

最佳实践建议

1. 制定具有科学依据的验证方案。
2. 在实施验证方案之前，需先完成全面的风险评估。
3. 在整个验证过程中，需识别并追踪关键工艺参数（CPP）与关键质量属性（CQA）。
4. 采用经统计学确定的抽样方案来确定需分析的样本数量。
5. 扎实开展持续工艺验证（CPV）工作。
6. 彻底调查所有与验证相关的偏差。
7. 加强变更控制流程。
8. 定期审查验证趋势。
9. 需对验证过程保留适当的文件记录。
10. 定期对参与验证流程的所有人员开展现行监管要求的培训。

采用这些最佳实践将大幅提升合规性及生产运行的可靠性。

为FDA检查做准备

各生产设施需持续对其验证体系进行评估，以应对可能出现的情况。 FDA检查内部审计必须包括：

• 验证总体计划
• 方案质量
• 工艺监控数据
• 统计分析
• 检验报告书（COA）
• 变更控制记录
• 再验证活动

频繁的模拟检查有助于在FDA正式检查之前发现潜在的薄弱环节。

在FDA检查中，工艺验证无疑是受到最严格审查的环节，因为它直接关系到产品的生产质量、生产一致性以及产品对患者的安全性。绝大多数 FDA 483表格 这些异常现象并非由孤立的技术故障所致，而是反映出在准确理解工艺、对整个工艺生命周期进行验证、保持完善的文件记录、实施有效的变更控制以及确保工艺持续处于已验证状态等方面存在的不足。

我的经验表明，那些在验证项目中纳入科学的风险管理机制、完善的文件记录体系、有效的变更控制系统以及对工艺流程的持续监控措施的机构，其检查结果通常会更加优异。了解并认识FDA检查人员常关注的要点，有助于制药企业建立更完善的质量管理体系，维持已通过验证的产品状态，并提升对其生产工艺的信心。

法规参考文献

FDA工艺验证：总体原则与实施规范