制药公司的质量管理体系（QMS）在很大程度上依赖于内部审计。内部审计是一种有效的工具，它可以在监管机构发出警告之前，帮助识别合规方面的差距、薄弱环节以及潜在的改进点。内部审计流程旨在提升GMP合规性，并促进持续改进的文化。
为了最大限度地发挥内部审计的作用，这些审计活动需要被妥善设计并有效执行。此外，审计结果应当客观公正，并且在审计结束后应提出有针对性的纠正措施。
本文讨论了在制药生产环境中建立和实施内部审计系统的十大最佳建议中的几个。
根据世界卫生组织（WHO）的《药品生产质量管理规范》（附件4）和欧盟（EU）的GMP第9章的要求，进行内部审计的目的是由经过培训且公正的审计人员定期对公司的质量管理体系进行审核，以确保其有效运行。
通过内部审计，公司可以实现以下目标：
在监管机构进行检查之前，要提前发现任何不符合规定的情况。
确认所有生产流程均符合 21 CFR Part 211、EU-GMP 以及相关法规要求（如 Schedule M）。
- 评估并寻找进一步改进的机会。
- 培养积极的合规文化。
拥有完善的内部审计程序将使公司始终处于“随时可接受检查”的状态。
在制定和执行结构化的审计计划时，应充分考虑最佳实践。
1. 制定一份年度审计计划表，涵盖生产、质量保证（QA）、质量控制（QC）、仓储、工程以及验证等所有部门。
2. 每年至少对每个部门进行一次审计，并根据需要更频繁地对无菌生产等关键部门进行审计。
3. 审计计划应具有一定的灵活性，以便在出现偏差、投诉或产品召回等意外情况时，能够及时安排额外的审计。
一个经过妥善规划和实施的审计计划将确保没有任何部门被遗漏，并有助于在整个审计年度内均匀分配审计工作量。
范围：审核 HVAC（供暖、通风和空调）系统的确认记录及维护记录。
目标：确认环境条件符合 ISO-14644 标准的要求，并确保这些条件得到妥善记录。
通过明确界定审计员的职责范围，他们可以专注于自己的工作，避免重复审计的情况发生。同时，这也便于审计员在审计前准备相应的检查清单和参考资料。
审核检查表应当：
A. 详细说明：检查清单应涵盖对药品生产质量管理规范（GMP）各项要素的全面审查，包括文件管理、设备设施、检测流程、员工培训以及数据完整性等方面。
B. 动态性：检查表应定期进行审查和更新，以适应法规的变化或内部标准操作规程（SOP）的修订。
C. 定制化：这些清单应该根据每个部门或系统的具体需求进行设计，例如实验室审计清单和仓库审计清单。
审计检查表的示例可能包括：
文件管理实践（良好的文件管理规范（GDP）和记录控制）
校准和维护记录
清洁和卫生记录
变更控制与纠正预防措施管理
- 培训记录和能力评估
批生产记录和检验记录
审计检查表确保了不同审计人员在多个地点进行审计时的一致性。
审核人员应具备适当的技术能力、客观性以及良好的沟通技巧。
培训内容包括：
- 目前的药品生产质量管理规范（GMP）相关法规和原则。
- 进行内部审核的技术方法。
- 观察和访谈的方法。
- 根本原因分析（Root Cause Analysis, RCA）与纠正与预防措施（Corrective and Preventive Action, CAPA）的评估。
- 具备展示和传达审计结果的能力。
确保审计人员具有独立的视角，内部审计团队必须与被审计部门分离。这意味着质量保证（QA）部门的员工可以审计生产或质量控制（QC）部门，但不能审计自己的部门。同时，为了使审计人员及时了解法规的变化，内部审计人员应定期接受再培训（再认证）。
以下是基于风险的审核的一般概述：
A. 识别高风险领域：无菌生产、数据完整性、偏差以及客户投诉都是高风险领域。
B. 优先安排审计频率：对高风险区域和系统进行更频繁的审计。
C. 评估产品质量：在审计过程中，重点关注那些影响关键质量属性（CQAs）的系统或环节。
通过应用风险管理方法，企业能够更有效地利用其资源进行审计工作，并在整体上提高合规性。
审核员应：
保持专业和合作的态度。
- 使用开放式问题（“您能帮助我们了解这个流程是如何记录的吗？”）
- 仔细倾听员工们的意见和反馈。
向员工提供信息时，不要打扰他们正在进行的日常任务。
当审计人员在审计过程中提倡开放沟通的文化时，这不仅为审计人员和被审计单位的工作人员创造了更加顺畅的审计环境，也让员工有更多的机会坦诚地报告任何问题或潜在的不合规情况。
观察结果：所观察到或审查的内容。
要求：具体指出导致不符合规定的标准操作规程（SOP）、法规或指导原则是什么。
影响：这可能对产品质量或合规性产生怎样的影响。
证据：上述信息的依据，需提供示例，如批号、记录ID或存储位置等。
例如： “药品生产质量管理规范（GMP） 是确保药品质量和安全的重要标准。”
观察结果：7月15日的冰箱#2的温度记录数据缺失。
要求：M计划第4.3条规定，“所有受控储存区域的温度记录都必须被记录下来。”
影响：由于缺乏温度记录，可能导致无法追踪原材料在温度控制储存条件下的情况。
证据：就是日志本本身。
当所有调查结果都被完整记录下来后，质量保证（QA）部门和管理层可以优先处理已识别的问题，从而避免在解决这些问题的行动计划上出现任何沟通误解。
对于所有内部审计中发现的问题，都必须制定纠正与预防措施（CAPA），以解决根本原因和系统性问题。
关于实施纠正与预防措施（CAPAs）的一些最佳实践：
- 使用“5个为什么”或鱼骨图作为根本原因分析的工具。
- 明确CAPA（纠正与预防措施）的责任人及完成期限。
- 在日志中或通过电子质量管理系统（QMS）跟踪并记录纠正与预防措施（CAPA）的进展。
在后续的内部审核中，重新验证纠正与预防措施（CAPA）的有效性。
如果实施纠正与预防措施（CAPA）存在延迟，或者只是做出表面上的回应，那么审计系统的公信力将会受损。质量保证（QA）负责人应当密切监督所有CAPA的执行情况。
持续评估审计趋势数据的过程可以提供以下信息：
- 确定任何存在的差异或差距。
纠正与预防措施（CAPA）的有效性。
- 调整高风险区域的审计频率。
- 更快的管理审查决策。
管理评审应包括对以下方面的评估：
实际审计完成时间与原计划的时间表对比。
- 及时完成纠正与预防措施（CAPA）。
- 持续出现的审计发现。
- 审计员的绩效评估以及所需的任何培训。
整合以往审计的信息，有助于将内部审计职能发展成为更强大的合规改进工具。
通过利用技术来管理审核，你能获得以下好处：
- 集中式审核计划与记录管理
- 自动跟踪纠正与预防措施（CAPAs），并触发升级警报
- 与质量管理体系的各个模块集成，包括偏差处理流程和变更控制流程。
- 便于FDA或WHO检查人员获取审计证据。
采用基于技术的解决方案可以提高审计过程的透明度、责任性和可追溯性。
公司的内部审计体系体现了其在建立质量文化方面的努力，这种文化旨在通过基于风险的思维模式和数字技术的应用，持续推动公司符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求。内部审计不仅局限于满足监管要求，更是促进学习、预防问题和持续改进的重要契机。
公司有机会建立内部审计体系，从而在每个环节提升质量；同时，通过制定结构化的审计计划、开展培训、采用基于风险的思维方式以及运用数字工具，公司还能树立起质量方面的良好声誉。
拥有一个健全且有效的内部审计系统意味着一个组织能够在问题发生之前就加以预防，而不仅仅是在问题出现之后才进行识别。
为了最大限度地发挥内部审计的作用，这些审计活动需要被妥善设计并有效执行。此外，审计结果应当客观公正，并且在审计结束后应提出有针对性的纠正措施。
了解内部审计的目的。
内部审计是一种自我评估方式，它通过系统化、独立的过程来评估公司的运营状况，评估标准基于公司制定的参数（如药品生产质量管理规范GMP）以及内部政策中规定的政策和程序（如标准操作规程SOP）。根据世界卫生组织（WHO）的《药品生产质量管理规范》（附件4）和欧盟（EU）的GMP第9章的要求，进行内部审计的目的是由经过培训且公正的审计人员定期对公司的质量管理体系进行审核，以确保其有效运行。
通过内部审计，公司可以实现以下目标：
在监管机构进行检查之前，要提前发现任何不符合规定的情况。
确认所有生产流程均符合 21 CFR Part 211、EU-GMP 以及相关法规要求（如 Schedule M）。
- 评估并寻找进一步改进的机会。
- 培养积极的合规文化。
拥有完善的内部审计程序将使公司始终处于“随时可接受检查”的状态。
2. 制定结构化的审计计划
审计的安排和频率取决于多个因素，包括公司活动的关键性、公司的合规记录（之前的违规次数），以及工艺是否发生了变化或是否最近引入了新的设备。需要更多审计的监管重点领域（如无菌区域、数据完整性等）也会影响审计的频率。在制定和执行结构化的审计计划时，应充分考虑最佳实践。
1. 制定一份年度审计计划表，涵盖生产、质量保证（QA）、质量控制（QC）、仓储、工程以及验证等所有部门。
2. 每年至少对每个部门进行一次审计，并根据需要更频繁地对无菌生产等关键部门进行审计。
3. 审计计划应具有一定的灵活性，以便在出现偏差、投诉或产品召回等意外情况时，能够及时安排额外的审计。
一个经过妥善规划和实施的审计计划将确保没有任何部门被遗漏，并有助于在整个审计年度内均匀分配审计工作量。
3. 明确审计的范围和目标。
在准备内部审核时，明确审核的范围和目标是十分重要的。审核范围指的是审核将涵盖的领域，而审核目标则描述了希望通过审核实现的结果。例如：范围：审核 HVAC（供暖、通风和空调）系统的确认记录及维护记录。
目标：确认环境条件符合 ISO-14644 标准的要求，并确保这些条件得到妥善记录。
通过明确界定审计员的职责范围，他们可以专注于自己的工作，避免重复审计的情况发生。同时，这也便于审计员在审计前准备相应的检查清单和参考资料。
4. 使用全面的审核检查表
对于审核员来说，审核检查表是一种系统化的方法，它像路线图一样，帮助引导他们完成整个审核过程。审核检查表应当：
A. 详细说明：检查清单应涵盖对药品生产质量管理规范（GMP）各项要素的全面审查，包括文件管理、设备设施、检测流程、员工培训以及数据完整性等方面。
B. 动态性：检查表应定期进行审查和更新，以适应法规的变化或内部标准操作规程（SOP）的修订。
C. 定制化：这些清单应该根据每个部门或系统的具体需求进行设计，例如实验室审计清单和仓库审计清单。
审计检查表的示例可能包括：
文件管理实践（良好的文件管理规范（GDP）和记录控制）
校准和维护记录
清洁和卫生记录
变更控制与纠正预防措施管理
- 培训记录和能力评估
批生产记录和检验记录
审计检查表确保了不同审计人员在多个地点进行审计时的一致性。
5. 培训并认证审核员
没有优秀的审核员，任何一次成功的审核都是不可能完成的。审核人员应具备适当的技术能力、客观性以及良好的沟通技巧。
培训内容包括：
- 目前的药品生产质量管理规范（GMP）相关法规和原则。
- 进行内部审核的技术方法。
- 观察和访谈的方法。
- 根本原因分析（Root Cause Analysis, RCA）与纠正与预防措施（Corrective and Preventive Action, CAPA）的评估。
- 具备展示和传达审计结果的能力。
确保审计人员具有独立的视角，内部审计团队必须与被审计部门分离。这意味着质量保证（QA）部门的员工可以审计生产或质量控制（QC）部门，但不能审计自己的部门。同时，为了使审计人员及时了解法规的变化，内部审计人员应定期接受再培训（再认证）。
6. 进行基于风险的审核。
进行基于风险的审核也是必要的，因为我们知道并非所有系统都存在相同程度的风险。基于风险的审核能够将资源投入到最有效的领域。以下是基于风险的审核的一般概述：
A. 识别高风险领域：无菌生产、数据完整性、偏差以及客户投诉都是高风险领域。
B. 优先安排审计频率：对高风险区域和系统进行更频繁的审计。
C. 评估产品质量：在审计过程中，重点关注那些影响关键质量属性（CQAs）的系统或环节。
通过应用风险管理方法，企业能够更有效地利用其资源进行审计工作，并在整体上提高合规性。
**鼓励在审核期间进行开放沟通**
审计的目的是促进改进，而不是为了追究责任或过错。审核员应：
保持专业和合作的态度。
- 使用开放式问题（“您能帮助我们了解这个流程是如何记录的吗？”）
- 仔细倾听员工们的意见和反馈。
向员工提供信息时，不要打扰他们正在进行的日常任务。
当审计人员在审计过程中提倡开放沟通的文化时，这不仅为审计人员和被审计单位的工作人员创造了更加顺畅的审计环境，也让员工有更多的机会坦诚地报告任何问题或潜在的不合规情况。
8. 清晰、客观地记录文档中的发现。
审核员在审查过程中所做的所有观察都应被准确且客观地记录下来。记录中不应使用任何模糊不清的表述，每条观察记录都应包含以下内容：观察结果：所观察到或审查的内容。
要求：具体指出导致不符合规定的标准操作规程（SOP）、法规或指导原则是什么。
影响：这可能对产品质量或合规性产生怎样的影响。
证据：上述信息的依据，需提供示例，如批号、记录ID或存储位置等。
例如： “
观察结果：7月15日的冰箱#2的温度记录数据缺失。
要求：M计划第4.3条规定，“所有受控储存区域的温度记录都必须被记录下来。”
影响：由于缺乏温度记录，可能导致无法追踪原材料在温度控制储存条件下的情况。
证据：就是日志本本身。
当所有调查结果都被完整记录下来后，质量保证（QA）部门和管理层可以优先处理已识别的问题，从而避免在解决这些问题的行动计划上出现任何沟通误解。
9. 确保纠正与预防措施（CAPA）得到及时执行。
内部审计的真正价值在于审计结束后针对发现的问题所采取的整改措施。对于所有内部审计中发现的问题，都必须制定纠正与预防措施（CAPA），以解决根本原因和系统性问题。
关于实施纠正与预防措施（CAPAs）的一些最佳实践：
- 使用“5个为什么”或鱼骨图作为根本原因分析的工具。
- 明确CAPA（纠正与预防措施）的责任人及完成期限。
- 在日志中或通过电子质量管理系统（QMS）跟踪并记录纠正与预防措施（CAPA）的进展。
在后续的内部审核中，重新验证纠正与预防措施（CAPA）的有效性。
如果实施纠正与预防措施（CAPA）存在延迟，或者只是做出表面上的回应，那么审计系统的公信力将会受损。质量保证（QA）负责人应当密切监督所有CAPA的执行情况。
10. 进行审计趋势分析
随着时间的推移，审计数据收集到的模式和趋势能够揭示问题以及系统性的薄弱环节。持续评估审计趋势数据的过程可以提供以下信息：
- 确定任何存在的差异或差距。
纠正与预防措施（CAPA）的有效性。
- 调整高风险区域的审计频率。
- 更快的管理审查决策。
11. 定期审查并改进审计程序。
为了保持其有效性，内部审计职能必须定期进行评估。管理评审应包括对以下方面的评估：
实际审计完成时间与原计划的时间表对比。
- 及时完成纠正与预防措施（CAPA）。
- 持续出现的审计发现。
- 审计员的绩效评估以及所需的任何培训。
整合以往审计的信息，有助于将内部审计职能发展成为更强大的合规改进工具。
12. 利用技术进行审计管理
越来越多的制药公司开始采用基于技术的解决方案，以便能够进行自我检查。通过利用技术来管理审核，你能获得以下好处：
- 集中式审核计划与记录管理
- 自动跟踪纠正与预防措施（CAPAs），并触发升级警报
- 与质量管理体系的各个模块集成，包括偏差处理流程和变更控制流程。
- 便于FDA或WHO检查人员获取审计证据。
采用基于技术的解决方案可以提高审计过程的透明度、责任性和可追溯性。
公司的内部审计体系体现了其在建立质量文化方面的努力，这种文化旨在通过基于风险的思维模式和数字技术的应用，持续推动公司符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求。内部审计不仅局限于满足监管要求，更是促进学习、预防问题和持续改进的重要契机。
公司有机会建立内部审计体系，从而在每个环节提升质量；同时，通过制定结构化的审计计划、开展培训、采用基于风险的思维方式以及运用数字工具，公司还能树立起质量方面的良好声誉。
拥有一个健全且有效的内部审计系统意味着一个组织能够在问题发生之前就加以预防，而不仅仅是在问题出现之后才进行识别。