制药行业重大维护后的水系统验证

在任何生产场所中，最重要的公用系统之一便是药品用水系统。根据该系统生产的是纯化水、注射用水还是纯蒸汽，它都会对产品质量、清洁操作、实验室工艺以及设备运行产生重大影响。这是因为药品用水会直接或间接地与制剂接触。因此，水质下降可能会对产品质量和合规性带来严重风险。
在实施更换储罐、泵、换热器、分配管路、紫外线装置、膜组件、阀门、管道段、自动化系统等重大维护作业时，都会对已通过验证的水系统状态产生影响。尽管维护是保障长期可靠性的必要措施，但同时也存在引发污染的风险。 生物膜形成死端、施工残留物以及可能对系统运行完整性造成的破坏。

根据我的经验，制药企业最常犯的错误之一就是认为一旦维护工作顺利完成，水系统就能立即恢复到生产状态。监管机构的期望远不止于机械维修工作的顺利完成，他们要求有书面证据表明所有维护措施均未影响水质，且水系统仍能在经过验证的运行状态下持续运转。

重大维护对水系统验证的影响

药品生产用水系统需要经过严格的验证，并在受控条件下运行。然而，任何重大维护作业都可能影响其水力特性、流型以及消毒效果或微生物控制水平。重大维护作业可能会对以下方面产生影响：

• 水流速度
• 系统温度
• 分布压力
• 管道系统中的湍流现象
• 消毒效果
• 表面完整性
• 微生物控制

例如，若各类管道未完成适当的调试与验证工作，对其进行大规模维修就可能会引入污染物，或为微生物的滋生提供条件。

因此，作为额外措施，维护作业在实施前必须经过正式的变更控制。

何为重大维护？

重大维护并不总是需要重新进行验证。某些维护活动可能对系统的运行产生重大影响，通常需要额外的确认或 重新验证重大维护活动的示例包括：

• 反渗透（RO）膜的更换
• 电去离子（EDI）装置的更换
• 泵的更换
• 储罐更换
• 分配回路改造
• 紫外线杀菌装置的更换
• 管道的重大改造
• PLC自动化/升级
• 换热器更换
• 臭氧发生系统更换

验证的范围由维护活动对系统运行所造成的风险程度决定。

监管要求

全球监管机构的期望是，药品生产企业应保持 供水系统 在整个生命周期的验证过程中。检查人员通常会审查的项目示例包括：

• 变更控制记录
• 维护文件
• 风险评估
• 验证方案
• 数据采样
• 趋势报告
• 偏差调查记录
• 纠正与预防措施（CAPA）相关文件记录

仅将设备重新投入运行，并不能证明该水系统仍具备适用于药品生产的合格质量。

在开展维护工作前进行风险评估。

在对任何重大维护作业进行书面记录之前，对相关区域或待维护对象可能面临的潜在危险进行评估 质量风险管理 （质量风险管理）相关活动。该评估必须考虑以下内容：

• 对各组分的影响
• 污染风险
• 产品风险
• 变更的关键性
• 需进行验证。
• 额外的监测要求。

例如：更换卫生隔膜阀的风险远低于更换整个储罐或更改工艺流程。 分配回路风险评估的结果将决定所需的验证策略。

变更控制至关重要。

任何重大的维护作业都必须通过经批准的流程来实施管理。 变更控制系统变更控制必须包括：

• 拟定的维护描述
• 拟议维护措施的技术依据
• 风险评估
• 验证影响评估
• 审批流程
• 实施计划
• 维护后的验证

将变更控制纳入结构化流程中，有助于在维护工作开始前就规划验证活动，而非在问题出现时才采取相应措施。

维护后的工程验证

在开始验证取样之前，工程部门必须确认所有维护工作均已完成。工程部门通常会进行的检查包括：

• 目视检查
• 焊接质量确认
• 斜率确认
• 泄漏检测
• 压力测试
• 仪器校准
• 阀门操作
• 泵的旋转方向
• 控制系统运行

这些内容旨在验证该系统在结构上是否适合开展验证工作。

清洁与消毒

在对内部水系统进行维护时，这些系统内的表面将会暴露在环境中。

在将系统重新投入使用之前，必须执行完整的清洁与消毒程序。具体操作需根据所使用的系统类型而定。 消毒方法 可能包括：

• 热水消毒
• 蒸汽消毒
• 臭氧消毒
• 化学清洁

在任何水样采集之前，都必须对消毒过程进行记录。

关键组件的重新确认

某些组件在经过更换或发生重大改动后必须重新进行确认。例如：

1. 反渗透装置
2. EDI模块
3. 紫外线系统
4. 换热器
5. 储罐
6. 输送泵
7. 在线电导率仪
8. 总有机碳（TOC）分析仪

确认流程可确保所有更换后的设备均在设计规定的参数范围内运行。

水样采集策略

维护后的取样验证是该工艺中最关键的环节之一。一份科学合理的取样计划需考虑在以下位置进行取样：

• 生成点
• 储罐
• 反馈回路
• 采用点数法
• 最差情况发生位置
• 最新修改区域

必须在足够长的时间内进行采样，以证实系统性能的稳定性，而不能仅依赖某一个合格检测结果。

再验证期间开展的检测项目

化学评估与微生物学评估都属于验证的范畴。

化学检测

常见的检测项目示例包括：

• 电导率
• 总有机碳分析
• pH值
• 硝酸盐检测
• 重金属检测

2. 微生物检测

常规微生物检测可能包括：

• 微生物计数
• 细菌内毒素检测（用于注射用水）
• 微生物膜评估（如需进行）

如果该维护作业需要开展额外检测，则会予以执行。

趋势分析

在开展维护后的验证时，趋势分析可提供重要证据。首先，需要对以下内容进行比对：

• 以往的验证研究
• 常规监测数据
• 季节性变化
• 历史微生物计数数据
• 电导率性能
• 总有机碳浓度的变化趋势

以我的经验来看，趋势分析的结果常常能揭示出单一检测方法可能无法发现的系统逐渐退化现象。

文件编制要求

必须保留详细的文件记录，以作为持续符合要求的证据。验证资料包应包含：

1. 变更控制
2. 风险评估
3. 维护记录
4. 校准证书
5. 消毒记录
6. 验证方案
7. 取样结果
8. 调查报告
9. 验证报告
10. 质量保证（QA）部门审批

通常，监管机构在审查企业的记录时，会同时查看上述文件，以确认该工艺是否已恢复至经过验证的状态。

重大维护后常见的错误

在监管审计中，以下几类常见错误较为普遍。高频出现的错误包括：

• 在验证过程结束前便让系统恢复使用。
• 取样量不足
• 清洁与消毒不充分
• 不评估验证带来的影响
• 不准确的风险评估
• 未对历史趋势进行监测
• 文件记录不全
• 在未确认变更指令已生效的情况下即予以关闭

这些缺陷凸显出企业整体体系存在的不足。 质量体系而非仅表明维护操作存在问题。

水系统再验证的最佳实践

拥有合格药品用水供应系统的企业通常会采用经过验证的有效方法。
推荐的最佳实践规范

1. 在实施维护作业之前，应基于现有证据开展风险评估。
2. 对于系统中的任何重大变更，均应通过结构化的变更控制流程来处理。
3. 对所有被拆除并更换的组件重新进行确认。
4. 在确定验证日期之前，需对水系统进行彻底的清洁处理。
5. 应当制定基于风险的抽样方案。
6. 通过审查历史性能数据，为判断供水系统的安全性提供依据。
7. 若发现异常结果，应调查相关情况以确定其产生原因。
8. 在重新启用供水系统之前，需确认纠正与预防措施（CAPA）的有效性。
9. 对与供水系统验证相关的所有文件资料进行验证。
10. 规定在水系统重新投入使用后需对其开展持续监测（强化监测）。

通过采用这些措施，可确保对水系统的维护不会影响制剂的质量。 法规合规性.

药品生产用纯化水系统在其使用寿命期内需要进行常规维护，但必须确保此类维护不会改变或损害该系统已通过验证的运行状态。对纯化水系统的任何重大改动都可能影响其微生物控制能力及整体性能。

为使经过重新验证的水系统在完成重大维护后能够恢复常规使用，采取结构化的处理方法至关重要。 风险评估工程验证、清洁处理、取样以及有记录的再验证。我见过许多将维护计划与验证活动相整合的制药企业，这类企业的偏差更少，更能满足监管要求，同时对所使用的水系统也更有信心。

水系统验证应被视为保障产品、患者利益以及生产体系完整性的关键质量保证职能。 生产工艺在完成重大维护后满足监管要求之外。

法规参考文献

FDA高纯度水系统检查指南
https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-guides/guide-inspections-high-purity-water-systems 高纯度水系统检查指南
2. 美国药典通则<1231> 药用纯化水
https://www.usp.org 美国药典官网
3. 《欧盟药品生产质量管理规范指南》第4卷附录1：无菌制剂的制造
https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-4_en
4. 世界卫生组织药品用水系统药品生产质量管理规范（GMP）
https://www.who.int/teams/health-product-policy-and-standards/standards-and-specifications/gmp → 世界卫生组织药品产品政策与标准团队下的标准与规范板块中的药品生产质量管理规范（GMP）