制药制造商必须对其生产流程进行验证。这可以证明制药公司的设备、公用设施、系统和流程始终按照正确的程序运行。虽然验证过程不一定是重复性的，但随着时间的推移，已验证的状态可能会受到各种因素的影响，例如变更、偏差、趋势变化等。因此，实施重新验证非常重要。
再验证确保了系统的验证状态在整个生命周期内得以保持。药品生产质量管理规范（GMP）对这种持续验证状态的要求已经非常明确，并得到了美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟（EU）的进一步强调；因此，制药公司必须清楚何时以及为何需要进行再验证，这一点至关重要。
如果对验证过程有显著影响，则需要进行重新验证，以确保符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求。
根据ICH Q9《质量风险管理》的要求，在进行风险评估时，应考虑以下因素：
该变更对产品质量的影响。
2. 这项变更将对患者安全产生的影响。
3. 变更的复杂性
采用基于风险的方法将有助于合理利用资源，同时确保合规性。
药品生产的重新验证是确保药品生产过程各环节（包括工艺、系统和设备）始终按预期运行的关键措施。这一过程在以下情况下尤为必要：当工艺、系统或设备发生变更时；或者仅仅因为这些设施使用了较长时间而可能需要重新确认其性能是否符合要求。
如果组织能够理解重新验证的必要性，他们就可以采取主动措施，通过基于风险的方法来确保遵守法规和最佳实践。这样，他们不仅能够持续保持产品质量的一致性，还能为监管机构的检查做好准备。
重新验证不仅仅是一项监管要求；在高度受监管的行业中，它还是维持质量和可靠性的关键机制。
什么是再验证？
“再验证”是指对某个过程或系统进行重复或再次确认的验证，以确保其始终处于受控状态。这一过程会验证在发生变更或经过一段时间后，之前验证过的条件是否仍然有效。再验证分为两种类型：- 全面重新验证（即所有验证活动都需重新进行）
- 部分再验证（针对系统中的某个特定方面或因某些事件而进行的验证活动报告；例如，针对某个特定参数或对某些事件的响应）
为什么重新验证如此重要？
历史上已经通过验证的系统在受控条件下会长期保持其验证状态。然而，随着时间的推移，即使是最完善的控制系统也会偏离其验证状态；这可能是由于设备磨损、工艺变化或其他对系统的修改所致。因此，应当进行重新验证（revalidation）以：- 确保通过该工艺生产的产品符合质量规格要求。
- 确保遵守所有相关的监管要求。
- 在偏差发生的早期阶段就发现失控的工艺过程。
- 确保对系统所做的更改产生了预期的效果。
验证的类型
根据重新验证的动机，可以将其分为三类。**基于变更的再验证**
当系统、工艺或设备发生变更时，就需要进行这种类型的再验证。2. 定期再验证
这种类型的再验证是按照规定定期进行的，目的是确认系统仍然能够按照预期正常运行。3. 基于触发事件的再验证
基于触发条件的重新验证是在发生特定事件（例如偏差或故障）时启动的。常见的再验证触发因素
通过了解重新验证的触发条件来确保合规性。关键工艺参数的变化
对任何一个关键工艺参数的更改都会影响产品的最终质量。这些更改的例子包括：- 温度变化
- 混合时间的调整
- 压缩力的变化
- 对这些变更的评估将有助于组织确定是否需要对这些变更进行重新验证。
2. 设备的改造或更换
对设备进行的任何更改都可能对工艺的性能产生重大影响。最常见的例子包括：- 更换主要设备
- 安装新设备
- 升级现有设备
3. 原材料的变化
原材料的性质可能会因批次而异，从而影响工艺的运行效果或最终产品的质量。这类变化的例子包括：- 更换供应商
- 更改等级或其他规格
- 改变原料药的粒径
4. 设施或公用系统的变更
对生产环境或公用设施的任何更改都可能影响验证状态。这类更改的例子包括：- 更换暖通空调（HVAC）系统
- 更换水系统
- 变更洁净室等级
5. 偏差与超标结果
当出现多次偏差或超标（OOS）结果时，这通常表明生产过程处于失控状态。组织可能因为偏差或OOS结果而需要重新进行验证的情况包括：- 数据显示，变异性正在增加。
- 进行根本原因分析的结果主要针对生产过程中的某个具体问题。
6. 变更控制的实施
所有变更都必须通过正式的变更控制流程进行处理。所有变更都需评估其对现有验证程序的影响。如果对验证过程有显著影响，则需要进行重新验证，以确保符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求。
软件或计算机化系统的变更
对计算机化系统的任何更改或更新都可能影响数据的完整性和系统的正常运行。系统变更的例子包括：- 软件的更新（升级）
- 配置变更
- 与新的系统进行集成
放大生产（Scale-up）或工艺转移（Process Transfer）
在扩大生产规模或将生产流程转移到其他地点时，该流程可能需要满足不同的要求。由于规模或地点的变化而导致的流程变更示例包括：- 增加批次规模
- 转移到不同的生产单元。
9. 年度产品审查（APR）中的趋势分析
通过年度产品审查获得的数据可以显示出表明工艺出现偏差的趋势。偏差的例子包括：- 关键质量属性会随着时间发生变化。
- 工艺参数的变异性增加
10. 基于时间的或定期的要求
许多组织定期进行再验证作为预防措施。定期再验证将确保以下几点：- 系统始终处于受控状态。
- 没有出现任何意外的偏差或偏离。
基于风险的再验证方法
并非所有的变更都需要进行全面的再验证。采用基于风险的方法可以帮助确定所需的再验证范围。根据ICH Q9《质量风险管理》的要求，在进行风险评估时，应考虑以下因素：
该变更对产品质量的影响。
2. 这项变更将对患者安全产生的影响。
3. 变更的复杂性
采用基于风险的方法将有助于合理利用资源，同时确保合规性。
再验证流程
一个结构良好的再验证流程对于有效的再验证是必要的。结构化再验证流程的主要组成部分包括：- 确定触发因素。
- （如有必要）进行影响评估。
- 明确再验证的范围。
- 制定方案/流程
- 执行重新验证活动。
- 审核结果并批准。
文件要求
支持重新验证活动的充分文件记录至关重要。以下是一些关键类型的文件记录：- 变更控制记录
- 风险评估文件
- 重新验证方案
- 检测结果和报告
重新验证中的常见错误
当组织没有妥善管理再验证（revalidation）时，会遇到许多问题。以下是一些最常见的错误：- 没有考虑所有那些较小的变更。
- 未完成影响评估
- 变更后未及时重新进行验证。
- 文件记录不完善；文档资料质量差
- 未完成定期审查
有效再验证的最佳实践
一家公司可以通过采取积极主动的措施来维护其产品和工艺的验证状态，从而成功完成重新验证。实现这一目标的一些最佳指南包括：- 建立完善的变更控制系统。
- 基于风险的决策
- 持续监控生产流程。
- 定期进行审查。
- 对所有员工进行验证流程及相关要求的培训。
质量保证在再验证中的作用
质量保证（QA）在整个再验证过程中起着至关重要的作用。QA 负责以下工作：- 审查该组织的所有变更控制（Change Control）和风险评估（Risk Assessment）相关流程。
- 批准所有重新验证的方案/计划。
- 确保在重新验证时所有药品生产质量管理规范（GMP）的要求都得到满足。
- 监控重新验证后纠正与预防措施（CAPA）的实施情况。
对再验证的监管要求
监管机构要求所有制药公司持续保持其生产过程或产品的验证状态。在重新验证方面，监管机构的一些期望包括：- 变更的及时重新验证
- 采用基于风险的方法
- 正确的文件记录/文档
- 持续监控
药品生产的重新验证是确保药品生产过程各环节（包括工艺、系统和设备）始终按预期运行的关键措施。这一过程在以下情况下尤为必要：当工艺、系统或设备发生变更时；或者仅仅因为这些设施使用了较长时间而可能需要重新确认其性能是否符合要求。
如果组织能够理解重新验证的必要性，他们就可以采取主动措施，通过基于风险的方法来确保遵守法规和最佳实践。这样，他们不仅能够持续保持产品质量的一致性，还能为监管机构的检查做好准备。
重新验证不仅仅是一项监管要求；在高度受监管的行业中，它还是维持质量和可靠性的关键机制。