制药生产中的工艺验证

工艺验证是药品生产质量管理（GMP）中不可或缺的一个环节。 药品生产质量管理规范（GMP）因此，这是与特定产品或过程相关的质量保证计划的一部分。质量保证的基本原则旨在确保生产出适合其预期用途的产品。

这些原则如下：

• 产品的质量、安全性和有效性必须从设计阶段就加以考虑并融入到产品中。
• 质量是无法通过检验或测试来直接赋予产品的。
• 制造过程中的每一个关键步骤都必须经过验证。过程中的其他步骤也必须受到严格控制，以确保成品能够始终如一地、可预测地满足所有的质量和设计要求。

工艺和系统的验证是实现这些目标的基础。正是通过设计和验证，制造商才能确信所生产的产品能够始终符合产品规格要求。

与验证相关的文件包括：

• 标准操作规程（SOPs）
• 规格；标准；要求
• 验证主计划（Validation Master Plan, VMP）
• 确认方案和报告
• 验证方案和报告。

实施验证工作需要大量的资源，例如：
时间：通常，验证工作都遵循严格的时间安排。
财务方面：验证过程通常需要专业人员的投入以及昂贵的技术支持。
人类：验证工作需要来自不同领域的专家们的合作。

根据需要验证的产品和工艺，组建一个由质量保证、工程、生产等领域的专家组成的多学科团队。

这些指南旨在为药品生产设施的检验人员和药品制造商提供关于验证要求的指导。主要内容涵盖了验证的一般原则和确认工作。除了主体部分外，还附有有关验证和确认的附件（例如清洁验证、计算机系统验证等）。 计算机化系统包括设备、公用设施、系统以及分析方法等在内的所有要素。

范围；适用范围

这些指南主要关注验证的总体概念，旨在为GMP检查员和制造商提供基本指导。其目的并非对具体的验证要求进行详细规定。

本文件仅提供一般性指导原则，这些原则在原料药（API）和成品药的制造与控制过程中可能具有一定的参考价值。然而，对于特定工艺和产品的验证（例如无菌产品的制造过程），则需要更加深入的考虑和详细的操作方法，这超出了本文件的范围。

影响不同类型验证的因素有很多，因此本文并不旨在定义或涵盖所有与某一种特定类型验证相关的方面。

制造商应制定验证计划，以确保符合监管要求，并保证产品的质量、安全性和一致性不受影响。

这些指南中的通用内容可能适用于场所、设备、公用设施以及工艺和程序的验证与确认工作。关于确认与验证的更具体原则，请参阅附录。对于半自动或全自动的在线清洗（CIP）系统以及其他特殊情况，应分别进行处理。

验证（Validation）与确认（Qualification）之间的关系

验证（Validation）和确认（Qualification）实际上是同一个概念的两个不同方面。通常，“确认”（Qualification）这个术语用于指设备、公用设施和系统的验证，而“验证”（Validation）则用于指工艺的验证。从这个意义上说，确认是验证的一个组成部分。
相关： 校准（Calibration）、验证（Validation）和确认（Qualification）之间的区别

验证

验证方法

验证有两种基本方法：一种基于通过测试获得的证据；另一种……**有前景的；未来的** 包括同步验证（concurrent validation）和基于累积数据（历史数据）的分析的验证（retrospective validation）。在可能的情况下，应优先选择前瞻性验证（prospective validation）。回顾性验证已不再被推荐使用，而且无论如何都不适用于无菌产品的生产。

前瞻性验证和同步验证都可能包括以下内容：

• 广泛的产品测试可能包括大量的样品检测（以及对单个检测结果的置信限进行估算），以及证明批次内和批次间的均匀性。
• 模拟工艺试验;
• 挑战性测试/最坏情况测试，用于确定工艺的稳健性；以及
• 在正常生产过程中监控工艺参数，以获取有关工艺可靠性的额外信息。

验证范围

应当建立一个适当且充分的体系，包括组织结构和文件支持体系、足够的人员以及财务资源，以确保验证工作能够及时完成。负责质量保证的管理层和相关人员必须参与其中。

应指派具有相应资质和经验的人员来执行验证工作。根据需要验证的具体内容，这些人员应来自不同的部门。

在进行验证之前，必须做好充分的准备和规划。应制定专门的验证活动计划，并严格按照已记录的程序和方案来执行验证工作。

应当进行验证：

• 对于新的厂房、设备、公用设施以及系统和流程/程序，需要执行相应的验证和确认工作。
• 定期进行；并且
• 当发生重大变更时。

定期重新验证 在适当的情况下，可以替代定期重新确认（requalification）为定期评估（periodic evaluation），通过定期评估数据和信息来确定是否需要进行重新确认或重新验证（revalidation）。

验证工作必须按照书面方案进行，并且需要生成一份关于验证结果的书面报告。验证过程应当持续一定的时间，例如至少…… 连续三批产品 （全生产规模的）生产过程应经过验证，以证明其一致性。同时，必须考虑最坏的情况（即可能出现的极端或异常情况）。

在过程控制（in-process controls）和验证（validation）之间应该有明确的区分。过程控制是在每批产品生产过程中，根据开发阶段制定的规范和方法进行的测试。其目的是持续监控生产过程。

当采用新的生产配方或方法时，应采取措施来证明其适合常规生产。使用规定的材料和设备，该流程应能够确保产品始终以所需的质量稳定生产出来。

制造商应确定需要进行哪些验证工作，以证明其运营中的关键方面得到了适当的控制。对设施、设备或可能影响产品质量的工艺进行重大变更时，必须进行验证。应采用风险评估方法来确定所需验证的范围和程度。

确认（包括安装确认IQ、运行确认OQ、性能确认PQ）

在进行工艺验证之前，必须完成各项确认工作（Qualification）。确认过程应当是逻辑清晰、系统化的，并且应该从厂房设计、设备、公用设施等环节就开始进行。

根据设备、公用设施或系统的功能和操作要求，可能只需要进行安装确认（IQ）和运行确认（OQ），因为这些设备的正确运行本身就可以充分说明其性能。之后，应按照固定的时间表对这些设备、公用设施和系统进行维护、监控和校准。然而，对于重要的设备和关键性的公用设施及系统，则必须同时进行安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）。

校准与验证

生产及质量控制过程中使用的设备、仪器及其他相关装置的校准和验证工作应定期进行。负责执行校准和验证的人员必须具备相应的专业技能和资质。 预防性维护 应具备相应的资质和培训。

应制定校准计划，并提供校准标准与限值、负责人、校准间隔以及发现问题时应采取的措施等信息。校准过程应确保所使用的标准（如国家、地区或国际标准）具有可追溯性。

经过校准的设备、仪器和其他装置应贴上标签、编码或以其他方式标明其校准状态以及下次需要重新校准的日期。如果这些设备、仪器在一段时间内未被使用，应在使用前对其功能和校准状态进行验证，并确保其处于合格状态。

验证主计划

药品生产质量管理规范（GMP）是确保药品质量和安全的重要标准。 验证主计划 (VMP) 应该反映验证计划的关键要素。它必须简洁明了，并至少包含以下内容：

• 验证政策
• 验证活动的组织结构
• 已验证及待验证的设施、系统、设备和工艺的概述
• 文件格式（例如：方案格式和报告格式）
• 计划与调度
• 变更控制
• 对现有文件的引用。

确认与验证方案

应当进行确认（包括安装确认IQ、运行确认OQ和性能确认PQ）；并且…… 验证方案 描述将要进行的确认和验证研究。
至少，这些协议应包含以下重要的背景信息：

• 研究的目标
• 研究地点
• **相关人员**
• 需要遵循的标准操作规程（SOPs）的描述
• 将使用的设备；相关产品和工艺的标准及要求
• 验证的类型
• 这些工艺和/或参数
• 取样；采样测试和监控要求
• 预先确定的用于得出结论的验收标准。

应当对结果的分析方法进行详细描述。该实验方案在使用前必须获得批准；任何对实验方案的修改也必须在实施前得到批准。

确认和验证报告

应当有书面报告记录所进行的确认（qualification）和验证（validation）工作。这些报告应详细说明所遵循的实验方案，至少包括研究的标题和目的；对实验方案的引用；所用材料、设备、程序和循环的详细信息；以及具体的操作步骤和测试方法。

结果应进行评估、分析，并与预先确定的验收标准进行比较。结果必须符合验收标准；对于超出限值或不符合趋势的结果，应进行调查。如果这些偏差被接受，必须有合理的理由支持。在必要时，应进行进一步的研究。

负责确认和验证工作的部门应当批准已完成的报告。报告的结论应明确说明确认和/或验证的结果是否被视为成功。

质量保证部门应在最终审核后批准该报告。批准的标准应符合公司的质量保证体系。在验证过程中发现的任何偏差都应予以处理，并记录在案。 纠正与预防措施（CAPA） 可能需要。

确认阶段

确认过程分为四个阶段：

1. 设计确认（Design Qualification, DQ）
2. 安装确认（IQ）
3. 操作确认（OQ）和
4. 性能确认（Performance Qualification, PQ）

所有与操作、维护和校准相关的标准操作规程（SOP）都应在确认（qualification）阶段制定完成。必须为操作人员提供培训，并保存相应的培训记录。

设计确认（Design Qualification）

设计确认应提供书面证据，证明设计规范已经得到满足。

安装确认（Installation Qualification, IQ）

安装确认（Installation Qualification, IQ）应提供书面证据，证明安装工作已经完成并且符合要求。