在设计制药设施时，最困难且最关键的环节之一就是建立洁净室。洁净室不仅仅是一个受控区域，而是一个经过专门设计的环境，旨在降低污染的风险，并确保其中的所有环境条件（如空气质量、湿度、温度和压力）能够持续保持稳定。
所有类型的洁净室，无论其用途是生产无菌产品、开发制剂还是进行微生物学测试，都必须符合相关法规要求，包括欧盟药品生产质量管理规范（EU GMP）附录1、美国食品药品监督管理局（US FDA）的cGMP标准以及ISO 14644标准。
这篇文章详细说明了如何根据制药公司的运营要求和监管规范，正确设计和建造洁净室。
洁净室的等级划分取决于洁净室环境中的空气颗粒数量。洁净室等级是主要的分类系统，主要包括 ISO 14644-1 和 EU GMP 标准。这两个指南都是根据区域内空气中的颗粒浓度来对洁净室进行分类的。
ISO 14644-1 将洁净室等级分为从 ISO 1 到 ISO 9 的九个级别。
欧盟的药品生产质量管理规范（EU GMP）将无菌洁净室分为四个等级：A级、B级、C级和D级。
在设计初期就确定正确的洁净室等级，有助于确保洁净室设计的其他方面（如空气洁净度要求、工作人员着装规范以及环境监测程序）都与相应的标准保持一致。
洁净室的布局必须考虑人员和物料在设施内的流动方式；因此，洁净室应同时具备单向的人员流动和单向的物料流动，这样可以将清洁操作和污染操作分开，避免物料在进入洁净室后再次回流。
洁净室布局的一些重要原则：
推荐的建筑材料包括：
墙壁和天花板：采用环氧树脂涂层或不锈钢板材制成。
地面：采用无缝环氧树脂或聚氨酯材料制成的地板，边缘带有圆角处理。
门窗：平嵌式安装，表面光滑。
照明：采用嵌入式密封式照明装置，以防止灰尘积聚。
切勿使用木材或石膏等材料，因为它们会产生或滞留颗粒物。所有接缝都应用硅胶密封，以确保完全封闭并防止空气渗透，从而避免区域污染。
洁净室暖通空调（HVAC）系统的特点包括：
A. 空气过滤 - 高效颗粒空气（HEPA）过滤器能够以99.97%以上的效率去除直径大于或等于0.3微米的颗粒物。
B. 每小时的换气次数（Air Changes per Hour, ACH）：低级别洁净室的换气次数为每小时20次，而高级别洁净室的换气次数可超过每小时600次。
C. 压差：洁净室内的加压区域相对于周围区域处于正压状态，这有助于控制开口，防止污染物进入该区域。
D. 温度和湿度控制 - 具体目标值为20至22摄氏度以及40%至60%的相对湿度。
F. 气流模式：无菌洁净室的气流模式必须能够将污染物阻挡在关键区域之外。
定期进行预防性维护，并对过滤器的完整性进行检测（通过DOP或PAO测试），以保持其最大的运行能力。
一般来说，洁净室内的气压在洁净度最高的区域最大，而随着你进入洁净度要求较低的区域，气压会逐渐降低；也就是说，空气被污染的可能性也就越小。
一些关于洁净室区域之间压力差应用的例子包括：
A类：+30帕
B类：+20帕斯卡
C类：+10帕斯卡
D级：0帕（Pa）
气锁区和更衣区是两种典型的过渡区域，因此每个区域都必须有自己明确的压力控制要求。建议在洁净室与周围环境（例如建筑物外部）的连接处安装适当类型的压差计或磁浮式压差计。
人员流动步骤：
- 进入更衣室 → 脱掉便装和鞋子
彻底洗手并消毒。
- 穿戴洁净室服装，包括：工作服、手套、口罩和鞋套。
- 通过气锁进入控制区。
物料流动步骤：
物料气锁必须配备联锁门。
进入前，请对所有表面进行消毒。
应使用独立的设备进行物料的进出操作，以防止交叉污染。
确保单向流动 = 防止物料或人员的逆流。
例如，公用系统（如纯化水（PW）、洁净蒸汽、压缩空气和氮气）必须符合药品级的质量标准。这些管道系统必须采用不锈钢（SS 316L）制造，并应采用轨道焊接工艺以及倾斜的排水设计，以防止液体滞留。
根据美国药典（USP）<1231>和ISO的要求，关键公用设施需要进行微生物质量和化学物质的验证。
洁净室的确认过程分为四个逐步进行的阶段：
1) 设计确认（Design Qualification, DQ）：确定洁净室的设计是否符合既定要求及相关法规。
2) 安装确认（IQ）：确保洁净室的每个部分都已正确安装；
3) 运行确认（OQ）：检查洁净室是否正常运行。这包括对以下方面的测试：气流、HEPA过滤器的完整性、压力和温度控制等。
4) 性能确认（PQ）：确保洁净室在正常工作条件下能够始终按照规定要求运行。
根据洁净室的最大尺寸和/或预期用途，应每6至12个月进行一次重新确认，以确保符合现行标准。
以下通常是所有重要的环境因素：
根据 ISO 14644-1 标准，空气中的颗粒物数量。
使用沉降平板或拭子进行空气和表面的微生物监测。
- 温度差、湿度差和压力差。
清洁和消毒程序的有效性及执行频率必须经过验证。如果条件允许，应采用消毒剂轮换使用的方法（例如酒精与杀菌剂结合），并在清洁过程中记录所有相关细节。
- 药品生产质量管理规范（GMP）及卫生标准的基础知识。
进入并遵守洁净室规定的正确方法。
- 清洁脏乱房间的方法，验证清洁效果，并对所有操作进行记录。
通过定期进行内部审核、对发现的偏差进行及时处理，以及制定定期的/重复性的培训计划，可以确保这些要求的遵守。
建立药品洁净室是一个复杂的过程，需要结合工程学、微生物学和法规遵从性。一个设计合理且管理得当的洁净室能够创造一个无污染的环境；因此，洁净室的空气压力、物料传输方式、表面处理以及物料的确认（如安装确认IQ、运行确认OQ、性能确认PQ）都必须协同工作，以确保洁净室的有效性。
开发并维护洁净室能够确保所有在该洁净室内生产的药品符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求，从而保证药品的安全性、有效性以及合规性。因此，制药企业在洁净室建设初期投入的时间用于规划、文档编制和员工培训，不仅能够提升运营效率，还能为未来的成功奠定坚实的基础。
所有类型的洁净室，无论其用途是生产无菌产品、开发制剂还是进行微生物学测试，都必须符合相关法规要求，包括欧盟药品生产质量管理规范（EU GMP）附录1、美国食品药品监督管理局（US FDA）的cGMP标准以及ISO 14644标准。
1. 明确目的与分类
要建立一个洁净室设施，首先需要明确洁净室的使用目的。确定该洁净室是用于无菌生产、非无菌生产还是微生物检测。洁净室的功能直接决定了其分类（等级）和相关的设计标准。洁净室的等级划分取决于洁净室环境中的空气颗粒数量。洁净室等级是主要的分类系统，主要包括 ISO 14644-1 和 EU GMP 标准。这两个指南都是根据区域内空气中的颗粒浓度来对洁净室进行分类的。
ISO 14644-1 将洁净室等级分为从 ISO 1 到 ISO 9 的九个级别。
欧盟的药品生产质量管理规范（EU GMP）将无菌洁净室分为四个等级：A级、B级、C级和D级。
在设计初期就确定正确的洁净室等级，有助于确保洁净室设计的其他方面（如空气洁净度要求、工作人员着装规范以及环境监测程序）都与相应的标准保持一致。
2. 确定洁净室的运行机制和气流方向。
洁净室的布局对其整体有效性有着重要影响。如果布局设计不合理，就很容易发生交叉污染、未过滤空气的回流以及人员操作失误等问题。洁净室的布局必须考虑人员和物料在设施内的流动方式；因此，洁净室应同时具备单向的人员流动和单向的物料流动，这样可以将清洁操作和污染操作分开，避免物料在进入洁净室后再次回流。
洁净室布局的一些重要原则：
- 将进出不同气锁的人员和物料分开管理。
- 确保所有更衣区、准备区和操作区的界限都清晰明确。
- 通过10到15帕斯卡（Pa）的压力差来区分不同洁净级别的房间。
- 确保物料在洁净室内的流动具有逻辑性，以最大限度地减少交叉污染。所有物料都应按照“物料进入 → 加工 → 包装 → 废物处理”的顺序进行流动。
3. 仔细选择建筑材料。
用于洁净室的建筑材料应当表面光滑、无孔隙，易于清洁，并且能够抵抗消毒剂的侵蚀。任何缝隙或孔洞都可能为微生物的生长提供条件，因此必须避免这些缺陷的存在。推荐的建筑材料包括：
墙壁和天花板：采用环氧树脂涂层或不锈钢板材制成。
地面：采用无缝环氧树脂或聚氨酯材料制成的地板，边缘带有圆角处理。
门窗：平嵌式安装，表面光滑。
照明：采用嵌入式密封式照明装置，以防止灰尘积聚。
切勿使用木材或石膏等材料，因为它们会产生或滞留颗粒物。所有接缝都应用硅胶密封，以确保完全封闭并防止空气渗透，从而避免区域污染。
4. HVAC系统设计（空气处理单元）
HVAC系统对洁净室的运行至关重要；它们提供了维持洁净室内空气清洁度、温度、湿度和相对压力在适宜范围内的必要条件。洁净室暖通空调（HVAC）系统的特点包括：
A. 空气过滤 - 高效颗粒空气（HEPA）过滤器能够以99.97%以上的效率去除直径大于或等于0.3微米的颗粒物。
B. 每小时的换气次数（Air Changes per Hour, ACH）：低级别洁净室的换气次数为每小时20次，而高级别洁净室的换气次数可超过每小时600次。
C. 压差：洁净室内的加压区域相对于周围区域处于正压状态，这有助于控制开口，防止污染物进入该区域。
D. 温度和湿度控制 - 具体目标值为20至22摄氏度以及40%至60%的相对湿度。
F. 气流模式：无菌洁净室的气流模式必须能够将污染物阻挡在关键区域之外。
定期进行预防性维护，并对过滤器的完整性进行检测（通过DOP或PAO测试），以保持其最大的运行能力。
5. 为洁净室区域划分区域并设置压力梯度。
洁净室区域是通过采用压力级联系统来提高清洁度的。一般来说，洁净室内的气压在洁净度最高的区域最大，而随着你进入洁净度要求较低的区域，气压会逐渐降低；也就是说，空气被污染的可能性也就越小。
一些关于洁净室区域之间压力差应用的例子包括：
A类：+30帕
B类：+20帕斯卡
C类：+10帕斯卡
D级：0帕（Pa）
气锁区和更衣区是两种典型的过渡区域，因此每个区域都必须有自己明确的压力控制要求。建议在洁净室与周围环境（例如建筑物外部）的连接处安装适当类型的压差计或磁浮式压差计。
6. 制定人员和物料流动程序。
洁净室最大的污染来源是人员。通过实施严格的移动和着装规范，可以将污染风险降到最低。人员流动步骤：
- 进入更衣室 → 脱掉便装和鞋子
彻底洗手并消毒。
- 穿戴洁净室服装，包括：工作服、手套、口罩和鞋套。
- 通过气锁进入控制区。
物料流动步骤：
物料气锁必须配备联锁门。
进入前，请对所有表面进行消毒。
应使用独立的设备进行物料的进出操作，以防止交叉污染。
确保单向流动 = 防止物料或人员的逆流。
测试并安装洁净室公用设施及设备。
建筑物内的设备应采用易于清洁的材料制造，具备抗腐蚀性，并且应尽可能减少颗粒的产生。例如，公用系统（如纯化水（PW）、洁净蒸汽、压缩空气和氮气）必须符合药品级的质量标准。这些管道系统必须采用不锈钢（SS 316L）制造，并应采用轨道焊接工艺以及倾斜的排水设计，以防止液体滞留。
根据美国药典（USP）<1231>和ISO的要求，关键公用设施需要进行微生物质量和化学物质的验证。
8. 进行确认和验证工作。
在实际生产开始之前，必须对洁净室进行全面确认（qualification），以确保其符合设计要求。洁净室的确认过程分为四个逐步进行的阶段：
1) 设计确认（Design Qualification, DQ）：确定洁净室的设计是否符合既定要求及相关法规。
2) 安装确认（IQ）：确保洁净室的每个部分都已正确安装；
3) 运行确认（OQ）：检查洁净室是否正常运行。这包括对以下方面的测试：气流、HEPA过滤器的完整性、压力和温度控制等。
4) 性能确认（PQ）：确保洁净室在正常工作条件下能够始终按照规定要求运行。
根据洁净室的最大尺寸和/或预期用途，应每6至12个月进行一次重新确认，以确保符合现行标准。
9. 实施环境监测和清洁程序。
当洁净室正常运行时，必须随时监测其环境条件。以下通常是所有重要的环境因素：
根据 ISO 14644-1 标准，空气中的颗粒物数量。
使用沉降平板或拭子进行空气和表面的微生物监测。
- 温度差、湿度差和压力差。
清洁和消毒程序的有效性及执行频率必须经过验证。如果条件允许，应采用消毒剂轮换使用的方法（例如酒精与杀菌剂结合），并在清洁过程中记录所有相关细节。
10. 培训员工并确保合规性
为了确保洁净室的有效运行，相关人员必须接受适当的培训。培训内容应涵盖以下方面：- 药品生产质量管理规范（GMP）及卫生标准的基础知识。
进入并遵守洁净室规定的正确方法。
- 清洁脏乱房间的方法，验证清洁效果，并对所有操作进行记录。
通过定期进行内部审核、对发现的偏差进行及时处理，以及制定定期的/重复性的培训计划，可以确保这些要求的遵守。
建立药品洁净室是一个复杂的过程，需要结合工程学、微生物学和法规遵从性。一个设计合理且管理得当的洁净室能够创造一个无污染的环境；因此，洁净室的空气压力、物料传输方式、表面处理以及物料的确认（如安装确认IQ、运行确认OQ、性能确认PQ）都必须协同工作，以确保洁净室的有效性。
开发并维护洁净室能够确保所有在该洁净室内生产的药品符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求，从而保证药品的安全性、有效性以及合规性。因此，制药企业在洁净室建设初期投入的时间用于规划、文档编制和员工培训，不仅能够提升运营效率，还能为未来的成功奠定坚实的基础。