美国食品药品监督管理局（FDA）负责确保市场上的药品安全、有效且质量上乘。FDA定期对美国国内外的药品制造商进行监督检查，以评估其是否符合药品生产质量管理规范（cGMP）。
FDA的监督检查对于制药企业遵守相关法规来说可能会带来严重问题。在检查过程中，FDA会严格按照既定流程进行评估，以确定企业是否具备足够的程序、文件记录和质量管理体系来确保合规性。
本文概述了FDA在制造设施中的检查流程，包括检查前的准备工作、检查过程、检查结果以及随后采取的任何行动。
检查的目的是确认公司的药品生产过程能够始终生产出符合先前制定规格要求的药品。然而，检查的内容不仅限于这些方面，它还确保质量贯穿于生产的每一个环节。
1. **上市前检查（PAI）**：此次检查的目的是为了批准新产品的上市，以确保：
生产设施能够根据新药申请（NDA）、药品补充申请（ANDA）或生物制品许可申请（BLA）的要求来生产产品。
- 分析方法已经过验证。
生产和质量体系能够确保生产出质量一致的产品。
2. 常规 GMP 检查：此次检查的目的是确认设施始终符合 GMP 的合规要求。对于国内设施，常规 GMP 检查至少每两到三年进行一次；而对于高风险设施，则需要更频繁地进行检查。
3. 原因调查性检查：这类检查是在特定事件发生后进行的，例如产品召回、客户投诉或在之前的检查中发现的异常情况。这类检查的重点非常明确，针对具体问题展开。
4. 后续检查：这些检查旨在验证企业是否已妥善执行了根据之前的检查结果所承诺的纠正措施。
5. 外国工厂的监管检查：任何向美国市场销售药品的海外工厂都必须接受监管检查，以确保其出口到美国的产品符合与美国境内工厂生产的产品相同的质量标准。
最常见的检查触发原因是新药品申请（NDA）和简化新药品申请（ANDA）的审批申请。其他常见的触发因素包括：
- 产品的召回或关于其质量的投诉。
- 有关该产品发生的不良事件的报告。
一起被宣布为掺假的商品事件（进口警报），引发了数据完整性的问题。
- 关于严重偏离 21 CFR 314.81 的报告。
作为遵守 cGMP 规范的一部分，你必须始终准备好应对任何检查。
- **产品提交**
- 年度报告
以往检查的历史记录
- 在之前的检查中发现的任何问题（共483条观察结果），以及公司提交的相应回应。
- 公司实施的制造工艺细节、设施布局以及控制策略。
这些信息对于调查人员来说非常重要，可以帮助他们专注于检查中最关键的方面。
随后将举行一个简短的介绍会议，内容包括：
检查的原因及其范围。
- 每家公司都需要提供其质量代表的姓名和电话号码。
- 建立相应的物流支持，如会议室的安排；指派专人陪同调查人员参观公司内部；并根据需要提供调查人员查阅相关文件的权限。
会议结束后，正式的检验工作将立即开始。
设备（例如：设计、维护和清洁状况）
人员的着装规范及卫生习惯
物料在关键区域的流动及其标识
- 环境控制系统（包括暖通空调系统、空气差压测量装置和过滤系统）
调查人员首次看到某个场所时，会立即注意到任何他们可能发现的视觉问题，比如泄漏、残留物或未贴标签的产品。
- 批生产记录（Batch Manufacturing Records, BMRs）。
- 标准操作规程（SOPs）。
- 质量控制数据，例如分析结果和稳定性报告。
设备、工艺及清洁过程的验证和确认文件。
- 偏差记录、纠正与预防措施记录（CAPA）以及变更控制记录。
- 培训和校准记录簿。
检查员会核实记录的准确性、时效性、可追溯性、可读性以及完整性。这被称为数据完整性的 ALCOA 原则（Acceptable Loss, Corrective Action, and Accountability）。
在许多情况下，检查员会要求操作员演示如何执行某些任务，例如设备清洁和调试、生产线清洁状态的验证、取样程序以及记录填写方法。
操作人员必须根据现有的文件提供诚实且一致的回答。FDA检查员接受过专门培训，能够识别书面标准操作规程（SOP）中描述的活动与操作人员实际执行的程序之间的任何差异。
在这次会议上，每一项观察结果都得到了讨论，并为高层领导提供了回应和澄清的机会。会议的总体氛围为检查结束后将要发生的事情定下了基调。
数据完整性：包括伪造的、缺失的或不完整的记录，以及无法核实的电子系统数据。
2. 质量体系：存在对偏差处理不当的问题，以及纠正与预防措施（CAPA）的执行不足。
3. 工艺验证：缺乏或验证方案已经过时。
4. 设备维护与校准。
5. 防止污染与保持清洁。
6. 对员工进行个人卫生、产品处理等方面的培训。
供应商资质审核及物料管理。
FDA在检查期间的主要目标是核实该公司是否建立了相应的体系，以降低出现不符合规定的情况的可能性。
A. 无需采取任何措施（NAI）：在检查过程中，未发现任何违反联邦法规的缺陷，因此无需采取任何执法行动。
B. 自愿采取的措施（VAI）：检查员发现了一些较为轻微的缺陷，这些缺陷不需要任何执法处罚，但需要采取纠正措施。
C. 需要采取官方行动（OAI）：在工厂检查中发现了严重缺陷，这些缺陷可能导致FDA采取一系列执法措施，例如发出警告信、进口禁令，或者没收工厂或产品。
如果违规行为严重到一定程度，FDA 有权采取以下执法措施：
进口禁令（进口警告）
- 产品召回与没收
- 同意令或刑事起诉
在所有情况下，如果公司能够及时采取有效的行动，他们通常可以避免这类执法行动的发生。
以下是一些领先制药企业如何始终为检查做好准备的例子：
在《现场检查报告》（EIR）中，检查员将提供以下详细信息：
- 执行的检查类型以及该检查的结果。
如果在检查过程中讨论了任何纠正措施，这些措施将会记录在这份文件中。
该机构被最终划分为以下三类之一：NAI（国家级药品生产质量管理规范符合性机构）、VAI（省级药品生产质量管理规范符合性机构）或 OAI（市级药品生产质量管理规范符合性机构）。
审核完成后，EIR（检查报告）将会发送给相关公司，这标志着正式的检验流程就此结束。
FDA的监督检查并不是一件需要害怕的事情，相反，它们为你提供了一个展示你对质量、安全和透明度的承诺的机会。
在制药生产的每一个环节，信任都至关重要。如果一家公司拥有完善的质量管理体系，能够如实记录所有操作，并将合规性融入到日常运营中，那么在面对 FDA 的检查时，他们就会感到更加安心。
一次顺利通过的检查不仅是对你们公司的监管合规性的认可，也是你们证明自己的生产流程能够有效保护患者安全，并且符合制药行业最高质量标准的体现。
FDA的监督检查对于制药企业遵守相关法规来说可能会带来严重问题。在检查过程中，FDA会严格按照既定流程进行评估，以确定企业是否具备足够的程序、文件记录和质量管理体系来确保合规性。
FDA检查的目的
美国食品药品监督管理局（FDA）会对相关设施进行监督检查，以确认这些设施是否满足《联邦食品、药品和化妆品法》（FDCA）的要求，是否遵守21 CFR Part 210和211中规定的cGMP指南，以及是否生产出质量、安全性和有效性均符合标准的产品。同时，FDA还会检查这些设施是否保存了足够的记录，以支持未来的审计工作、产品追溯性要求以及其他适用法律所要求的记录保存义务。检查的目的是确认公司的药品生产过程能够始终生产出符合先前制定规格要求的药品。然而，检查的内容不仅限于这些方面，它还确保质量贯穿于生产的每一个环节。
FDA检查的类型
美国食品药品监督管理局（FDA）根据设施的检查目的、时间安排以及其合规记录来开展检查。1. **上市前检查（PAI）**：此次检查的目的是为了批准新产品的上市，以确保：
生产设施能够根据新药申请（NDA）、药品补充申请（ANDA）或生物制品许可申请（BLA）的要求来生产产品。
- 分析方法已经过验证。
生产和质量体系能够确保生产出质量一致的产品。
2. 常规 GMP 检查：此次检查的目的是确认设施始终符合 GMP 的合规要求。对于国内设施，常规 GMP 检查至少每两到三年进行一次；而对于高风险设施，则需要更频繁地进行检查。
3. 原因调查性检查：这类检查是在特定事件发生后进行的，例如产品召回、客户投诉或在之前的检查中发现的异常情况。这类检查的重点非常明确，针对具体问题展开。
4. 后续检查：这些检查旨在验证企业是否已妥善执行了根据之前的检查结果所承诺的纠正措施。
5. 外国工厂的监管检查：任何向美国市场销售药品的海外工厂都必须接受监管检查，以确保其出口到美国的产品符合与美国境内工厂生产的产品相同的质量标准。
提前通知与检查触发机制
FDA的稽查可能是预先通知的，也可能是突击进行的。通常，例行检查或审批前的检查会在稽查前几天通知相关公司。而针对具体问题的检查或后续跟进的稽查则一般会不另行通知。最常见的检查触发原因是新药品申请（NDA）和简化新药品申请（ANDA）的审批申请。其他常见的触发因素包括：
- 产品的召回或关于其质量的投诉。
- 有关该产品发生的不良事件的报告。
一起被宣布为掺假的商品事件（进口警报），引发了数据完整性的问题。
- 关于严重偏离 21 CFR 314.81 的报告。
作为遵守 cGMP 规范的一部分，你必须始终准备好应对任何检查。
FDA检查的结构
FDA在进行检查时，会依据《调查操作手册》（Investigations Operations Manual, IOM）和《合规计划指南手册》（Compliance Programs Guidance Manuals, CPGMs）中规定的程序进行。一次典型的检查通常包括五个主要阶段。**准备阶段**
在进入该设施之前，FDA调查人员将获取以下关于该公司的信息：- **产品提交**
- 年度报告
以往检查的历史记录
- 在之前的检查中发现的任何问题（共483条观察结果），以及公司提交的相应回应。
- 公司实施的制造工艺细节、设施布局以及控制策略。
这些信息对于调查人员来说非常重要，可以帮助他们专注于检查中最关键的方面。
2. 报到及入职介绍会（填写表格482）
FDA调查人员到达公司后，将出示他们的正式身份证明，并向公司管理层发放482表格，即《检查通知》。随后将举行一个简短的介绍会议，内容包括：
检查的原因及其范围。
- 每家公司都需要提供其质量代表的姓名和电话号码。
- 建立相应的物流支持，如会议室的安排；指派专人陪同调查人员参观公司内部；并根据需要提供调查人员查阅相关文件的权限。
会议结束后，正式的检验工作将立即开始。
3. 设施参观及初步观察
FDA调查员检查的第一步是巡视整个生产设施。在此过程中，调查员会记录下他的观察结果：设备（例如：设计、维护和清洁状况）
人员的着装规范及卫生习惯
物料在关键区域的流动及其标识
- 环境控制系统（包括暖通空调系统、空气差压测量装置和过滤系统）
调查人员首次看到某个场所时，会立即注意到任何他们可能发现的视觉问题，比如泄漏、残留物或未贴标签的产品。
4. 文件审查与记录核查
所有FDA的检查都侧重于文件的审查。在检查过程中，检查员将审查以下内容：- 批生产记录（Batch Manufacturing Records, BMRs）。
- 标准操作规程（SOPs）。
- 质量控制数据，例如分析结果和稳定性报告。
设备、工艺及清洁过程的验证和确认文件。
- 偏差记录、纠正与预防措施记录（CAPA）以及变更控制记录。
- 培训和校准记录簿。
检查员会核实记录的准确性、时效性、可追溯性、可读性以及完整性。这被称为数据完整性的 ALCOA 原则（Acceptable Loss, Corrective Action, and Accountability）。
5. 面谈与观察
检查员会与各级职责的员工（从操作员到质量保证（QA）经理）进行面谈并观察他们的操作，以确保员工理解并正确执行相关程序。在许多情况下，检查员会要求操作员演示如何执行某些任务，例如设备清洁和调试、生产线清洁状态的验证、取样程序以及记录填写方法。
操作人员必须根据现有的文件提供诚实且一致的回答。FDA检查员接受过专门培训，能够识别书面标准操作规程（SOP）中描述的活动与操作人员实际执行的程序之间的任何差异。
6. 每日总结会议
在多日的检查过程中，FDA每天都会举行总结会议，这些会议被称为“总结会议”。会议的目的是汇总检查结果，澄清信息需求，并为检查人员提供机会来解释他们的发现。退出会议（表格483）
在检查结束时，FDA调查人员会与公司的高层领导团队和质量管理人员举行正式的退出会议。检查过程中发现的所有问题都会记录在483表格中。在这次会议上，每一项观察结果都得到了讨论，并为高层领导提供了回应和澄清的机会。会议的总体氛围为检查结束后将要发生的事情定下了基调。
FDA常见的检查重点领域
多年来，FDA 已对数百家公司进行了检查，并发现了一些共性的问题。最常见的违规领域包括：数据完整性：包括伪造的、缺失的或不完整的记录，以及无法核实的电子系统数据。
2. 质量体系：存在对偏差处理不当的问题，以及纠正与预防措施（CAPA）的执行不足。
3. 工艺验证：缺乏或验证方案已经过时。
4. 设备维护与校准。
5. 防止污染与保持清洁。
6. 对员工进行个人卫生、产品处理等方面的培训。
供应商资质审核及物料管理。
FDA在检查期间的主要目标是核实该公司是否建立了相应的体系，以降低出现不符合规定的情况的可能性。
检验结果
根据FDA检查结束后的评估结果，可以得出以下三种可能的结果之一：A. 无需采取任何措施（NAI）：在检查过程中，未发现任何违反联邦法规的缺陷，因此无需采取任何执法行动。
B. 自愿采取的措施（VAI）：检查员发现了一些较为轻微的缺陷，这些缺陷不需要任何执法处罚，但需要采取纠正措施。
C. 需要采取官方行动（OAI）：在工厂检查中发现了严重缺陷，这些缺陷可能导致FDA采取一系列执法措施，例如发出警告信、进口禁令，或者没收工厂或产品。
如何回应483表格
一旦公司收到483表格，应采取以下措施：- 请在15个工作日内回复483表格。
- 在他们的回复中，必须包含详细的纠正与预防措施（CAPA）信息。
- 提交完成这些行动的证据，并为任何剩余行动提供严格的时间表。
FDA警告信及执法行动
当美国食品药品监督管理局（FDA）发现某公司的纠正措施不足，或者违规行为严重到需要采取相应行动时，该机构会向该公司发出警告信。这封警告信是公开可查阅的，其中会详细列出违规内容，并要求该公司在指定日期前改正这些违规行为。如果违规行为严重到一定程度，FDA 有权采取以下执法措施：
进口禁令（进口警告）
- 产品召回与没收
- 同意令或刑事起诉
在所有情况下，如果公司能够及时采取有效的行动，他们通常可以避免这类执法行动的发生。
如何准备FDA检查
为FDA的检查做准备不能是临时抱佛脚的行为，而应该是一项持续进行的工作。以下是一些领先制药企业如何始终为检查做好准备的例子：
- 严格遵守现行药品生产质量管理规范（cGMP），对待每一批产品都应像它们即将接受审核一样严格。
- 定期对员工进行培训，确保他们能够准确地进行检验并正确记录检验结果。
- 每年至少进行一次模拟检查。
- 逻辑性地整理你的记录，确保它们易于查找和访问。
- 确保纸质和电子记录中的数据完整性。
- 所有偏差都必须在规定的时间内得到处理，并且纠正与预防措施（CAPA）必须被妥善记录在案。
- 保持你的生产设施清洁且维护良好，因为第一印象非常重要。
FDA检查的当前趋势
FDA检查的最新趋势包括：- 基于风险的检验方法是从FDA的场地选择模型发展而来的。
- 正在通过虚拟文档审查来进行远程或混合形式的检查。
- 高度重视数据完整性和电子记录的管理，以确保符合21 CFR Part 11及其他相关法规的要求。
- 正在加强与欧洲药品管理局（EMA）、药品与医疗产品监管局（MHRA）以及世界卫生组织（WHO）等国际组织的全球协调，以便更有效地实施相关法规。
检查完成后会发生什么？
食品药品监督管理局（FDA）的检查员在完成检查后，下一步将准备一份《机构检查报告》（Establishment Inspection Report，简称EIR）。在《现场检查报告》（EIR）中，检查员将提供以下详细信息：
- 执行的检查类型以及该检查的结果。
如果在检查过程中讨论了任何纠正措施，这些措施将会记录在这份文件中。
该机构被最终划分为以下三类之一：NAI（国家级药品生产质量管理规范符合性机构）、VAI（省级药品生产质量管理规范符合性机构）或 OAI（市级药品生产质量管理规范符合性机构）。
审核完成后，EIR（检查报告）将会发送给相关公司，这标志着正式的检验流程就此结束。
FDA的监督检查并不是一件需要害怕的事情，相反，它们为你提供了一个展示你对质量、安全和透明度的承诺的机会。
在制药生产的每一个环节，信任都至关重要。如果一家公司拥有完善的质量管理体系，能够如实记录所有操作，并将合规性融入到日常运营中，那么在面对 FDA 的检查时，他们就会感到更加安心。
一次顺利通过的检查不仅是对你们公司的监管合规性的认可，也是你们证明自己的生产流程能够有效保护患者安全，并且符合制药行业最高质量标准的体现。