制药行业中电子批生产记录（EBR）的验证策略

制药行业持续推进数字化转型，逐步用电子记录取代传统的纸质文件。这一转变中的一个重要举措是实施了电子批生产记录（Electronic Batch Records, EBR）。电子批生产记录简化了与生产相关的文档管理工作，消除了手动数据录入可能导致的错误，并提升了行业的数据完整性。
虽然实施电子批次记录（EBR）系统意味着数据的数字化，但同时也需要对该系统进行验证，以确保其能够按照预期的性能成功执行各项功能操作，包括满足监管要求。验证过程应当以综合的方式实施，以保证产品质量得到维持，并且药品生产质量管理规范（GMP）得到遵守。

什么是电子批生产记录（EBR）？

电子批生产记录（EBR）是批生产记录的电子版本。它以电子形式存储和管理与批生产过程相关的所有信息。
EBR系统通常包括：

• 制造说明
• 工艺参数
• 过程中检验
• 设备使用记录
• 操作员的输入和审批

与纸质记录相比，EBR（电子批次记录）系统能够实现实时数据采集、自动化工作流程以及更强的可追溯性。

为什么EBR验证很重要

EBR系统的验证将确保其正常运行，并生成准确、完整且可靠的记录。如果未对EBR系统进行验证，可能会出现以下风险：

• 数据捕获错误
• EBR（Engineering Build Report）中的错误将会导致生产过程中的错误。
• 数据完整性问题出现了。
• 违反了法规。

所有监管机构（例如美国食品药品监督管理局FDA）都制定了关于受监管产品制造过程中电子系统及电子记录验证的要求和标准，以确保这些系统符合21 CFR Part 11的规定。

关键监管要求

EBR系统的验证必须按照全球监管要求进行。

21 CFR Part 11

该法规负责规范电子记录和电子签名的使用，并包含以下关键要求：

• “值得纪念的用户访问”
• 审计追踪（Audit Trails）
• 电子签名
• 数据的完整性控制

2. 药品生产质量管理规范（GMP）

药品生产质量管理规范（GMP）规定了对那些可能影响产品质量或数据可靠性的系统进行验证的要求。

3. GAMP 5

GAMP 5提供了一种基于风险的方法来验证计算机化系统，包括电子批次记录（EBR）系统。

EBR验证策略概述

需要制定适当的验证策略，以确保电子批次记录（EBR）系统符合法规要求并具备使用资格。因此，应从项目初始规划阶段开始，贯穿整个项目生命周期，包括系统运行及后续维护过程，始终采用生命周期管理的方法来进行验证工作。

基于生命周期的EBR验证方法

**规划阶段**

验证工作首先需要明确电子批次记录（EBR）的目标和范围。在验证过程中执行的主要活动包括：

• 确定系统边界
• 定义用户需求
• 进行风险评估
• 准备验证计划

这个阶段将成为整个验证过程的基础。

2. 用户需求规格书（User Requirements Specification，URS）

URS（用户需求规格书）定义了系统需要完成的功能或任务。URS中应包含以下特征：

• 功能需求
• 数据处理要求
• 访问控制与安全
• 与合规性相关的要求

用户要求（User Requirements, URS）必须明确列出，而且你应该能够对这些要求进行测试，并追溯到提出这些要求的原始来源或相关人员。

3. 系统设计与配置

系统设计与配置阶段根据用户需求规格（URS）和系统需求规格（SRS）中提供的信息来设计系统，从而生产出相应的产品。

4. 风险评估

风险评估能够识别出系统中影响产品质量和数据完整性的关键因素。根据ICH Q9《质量风险管理》的要求，验证工作将按照基于风险的方法进行优先排序。

5. 测试阶段

本阶段的目的是验证系统的运行是否符合预期。
这包括三种主要的测试类型/任务：
2) 运行确认（OQ）：验证系统在安装完成后能够正常运行并满足设计要求。
2) 运行确认（OQ）：用于验证系统是否能够正常运行。
3) 性能确认（Performance Qualification, PQ）：用于验证该系统在实际生产条件下的运行是否正常、是否能够达到预期的性能标准。
所有关键功能和场景都必须经过测试。

数据完整性验证

EBR系统必须符合ALCOA+原则。验证过程必须证明以下内容：

• 数据的准确采集
• 确保所有数据都有完整的审计追踪记录。
• 受控的数据访问权限
• 防止数据被篡改或修改。

实施并上线（指将系统、流程或项目正式投入运行）

验证完成后，系统即可投入使用。实施时的关键考虑因素包括：

• 用户培训
• 数据迁移的验证
• 系统访问控制的验证

成功的实施将使从纸质记录向电子记录的过渡变得更加容易。

持续监控与维护

验证工作在系统实施完成后并不会结束。实施后的持续活动包括：

• 系统的定期审查
• 更新/修补系统软件和硬件
• 系统的变更控制管理

系统中所做的任何更改都必须对其对验证的影响进行评估。
所有变更都需要评估其对验证过程的影响。

EBR验证的关键要素

**审计追踪**

审计追踪可以帮助我们“查明”系统中发生的事情。
他们必须：
- 保留数据创建和修改的记录。
- 记录变更的执行人以及变更的日期和时间戳。
- 保持安全且不可更改的格式。

2. 电子签名

所有电子签名必须：
- 为每位用户提供独特的体验或服务。
- 确保安全，并且可以追溯到使用者。
具有与手写签名相同的法律效力。

3. 访问控制

访问控制措施限制了哪些人可以执行某些操作。如果这些限制得到妥善执行，那么只有获得适当授权的人员才能执行这些操作。
这可能包括：
基于角色的访问控制
- 密码的使用
用户身份验证

4. 备份与恢复

系统需要具备备份和恢复机制，以防止数据因灾难性事件而丢失。

EBR（Engineering-Based Release）验证中的常见挑战

在EBR（工程变更批准）验证过程中，组织面临诸多挑战。常见的挑战包括：
跨系统配置
- 与多个系统的集成
要求规范不完整
- 缺乏相关文件或记录
- 系统频繁更新
挑战通常会延长验证的时间框架，并增加合规风险。

EBR验证的最佳实践

采用结构化的方法论可以简化验证过程，并获得更准确的结果。
推荐的验证实践（Recommended Validation Practices）
- 明确且可测试的要求
采用基于风险的验证方法论
- 保持全面的追溯性
- 保持文件的准确性
- 对最终用户进行适当的培训。
- 完成定期的系统审查
通过采用这些验证措施，EBR系统将始终保持合规性，并通过验证。

经过验证的电子批次记录（EBR）系统的好处

使用经过验证的电子批次记录（EBR）系统有许多好处。
它们包括：
- 减少了人为错误
数据完整性得到提升。
提高工艺效率
过程的实时监控
易于接受审计的准备状态
所有这些优势最终都体现在产品质量的提高和法规合规性的增强上。

质量保证在EBR（工程变更请求）验证中的作用

质量保证（QA）是最终验证/评估基于电子的资源（EBR）的关键组成部分。QA的职责包括：
**验证文件审查**
验证方案和报告的批准
遵守相关法规
系统性能监控