2008年11月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了修订其1987年发布的《工艺验证指南》的草案。欧洲药品管理局（EMA）对该草案进行了详细分析，并对一项关于该草案内容的调查进行了评估。这项调查的结果也被作为反馈意见发送给了FDA。
现在，美国食品药品监督管理局（FDA）已于2011年1月25日发布了最终版本。与草案相比有哪些不同之处呢？以下是对这些变化的分析（需要注意的是，通常情况下，细微的改动不会被明确提及；那些需要特别注意的改动会用斜体字标出）：
* 对...的定义略有不同 工艺验证 第一阶段和第二阶段：
工艺验证：从工艺设计阶段到商业化生产过程中，对数据进行收集和评估，以建立科学依据，证明该工艺能够持续生产出符合质量要求的产品。
**阶段1 - 工艺设计：** 在此阶段，根据研发和放大试验中获得的知识，确定商业化的生产流程。
**第二阶段 - 工艺确认（Process Qualification）：** 在此阶段，会对工艺设计进行评估，以确定该工艺是否能够满足可重复的商业化生产要求。
* 提到了多个阶段的发生。
* 陈述：该方法旨在控制…… 生产工艺 这确保了最终产品具备所需的质量属性。
**声明：** 仅专注于确认工作（如设备安装确认、运行确认等）可能无法充分保证产品质量。
* 新增的关于工艺改进的条款：制造商应通过持续性的项目来收集和分析产品及工艺数据，以评估工艺的控制情况。这些项目可以发现工艺或产品存在的问题，或者发现工艺改进的机会，进而通过第1阶段和第2阶段中描述的一些活动来评估和实施这些改进措施。
* 关于传统产品工艺改进的新条款：传统产品的制造商可以利用在原始工艺开发、确认以及生产过程中积累的知识，持续改进其生产工艺。对于传统产品和工艺而言，实施本指南中的建议通常会从第三阶段描述的活动开始。
关于过程控制中取样以进行验证的 CFR（美国食品药品监督管理局法规）要求的具体化说明。
* 关于措辞的额外细微调整。
* 关于单一来源产品和复杂制造过程的新要点：批次均一性是验证的目标。许多产品属于单一来源或涉及复杂的制造过程。批次内部的均一性以及批次间的稳定性是工艺验证活动的目标。验证确保了工艺能够有效抵御可能影响生产产量、导致供应问题或对公众健康产生负面影响的各种变异性因素。
构建并掌握工艺知识与理解
* 关于病毒清除和杂质清除研究的说明：尽管这些研究通常在小规模实验室进行，但大多数病毒灭活和杂质清除研究不能被视为早期工艺设计实验。旨在评估和预测商业生产规模下产品质量的病毒清除和杂质清除研究，应当受到一定程度的质量监控，以确保研究遵循科学的方法和原则，并且其结论有数据支持。
2. 制定过程控制策略
* 有两句非常有趣的新内容：关于工艺控制类型和范围的决策可以通过早期的风险评估来辅助制定，并且随着工艺经验的积累不断得到完善和优化。FDA要求控制措施应包括对物料质量的检查和设备监控。
* 关于PAT的ASTM指南的脚注
设施设计及公用工程和设备的确认
术语“qualification”在这里指的是为证明公用设施和设备适合其预定用途并能正常运行而进行的一系列活动。
**确认计划：作为第4项职责的补充，该计划应明确以下内容：**
2. 相关部门和质量部门的职责
3. 工艺性能确认（本小节的新名称）
* 通常：术语“PPQ”替代了旧的术语“PQ”。
**PPQ（原称PQ）方法的修订：** PPQ的实施应基于扎实的科学依据，以及制造商对产品和工艺的全面理解及其能够证明的控制能力。
**需要加强采样和监测工作：** 对生产过程的审查、检测频率以及质量控制要求都将进一步提高。 取样；采样 应根据具体情况继续进行工艺验证阶段，以确定特定产品和工艺的常规取样和监测的频率及水平。确定取样和监测加强期的时长时，需要考虑的因素包括但不限于：生产量、工艺复杂性、对工艺的熟悉程度，以及类似产品和工艺的过往经验。
**工艺性能确认方案：** 最后一项内容包含了一个新术语，这是基于风险管理和工艺能力提出的补充要求。该方案列出了评估标准及工艺性能指标，这些指标有助于通过科学和风险分析的方法，判断工艺是否能够持续稳定地生产出合格的产品。
* 关于FDA关于处理超标（OOS）结果的新指南注释
关键质量属性（CQA）应当得到适当的控制。
* 关于某些参考资料的脚注，例如：ASTM关于能力指数的指南（ASTM-Guid regarding Capability Indices），ASTM关于验证的指南（ASTM-Guid regarding Verification）
**术语解释：** “Process drift”指的是生产过程中某些参数或条件的逐渐变化，这种变化可能超出预期的范围，导致工艺性能的下降或产品质量的波动。当这种变化朝着不良的方向发展时，就被称为“undesirable process variation”（不希望出现的工艺变异）。 **翻译结果：** 工艺漂移可能导致意外的工艺变异性和不良的工艺变异。
* 句子补充：我们建议制造商在适当且可行的情况下，使用定量统计方法。
关于211.180(e)条中关于持续工艺验证计划的相关说明/备注
**监测/取样章节的变化：**我们建议继续按照工艺确认阶段确定的频率和方式对工艺参数和质量属性进行监测和取样，直到收集到足够的数据来估算出这些参数的变异性。这些估算结果将作为制定特定产品和工艺的常规取样及监测频率和水平的依据。
* 关于工艺变更的说明：根据所提议变更可能对产品质量产生的影响，可能需要额外的工艺设计和工艺确认活动（例如，可参考21 CFR 314.70和601.12的相关规定）。
关于重新确认（re-qualification）的具体要求：设备和设施的确认数据应定期进行评估……
* **重点关注分销过程中的高度工艺保证**：在大多数情况下，产品在商业分销之前，必须成功完成工艺验证（PPQ）研究，并确保工艺达到高度的可靠性。
* 关于同步放行的补充说明：在特殊情况下，可以设计 PPQ（过程确认）方案，以便在所有方案步骤和活动完全完成之前就放行 PPQ 批次进行分销，即实现同步发行。
* 需要明确哪些产品适合同时放行：由于多种原因，某些生产流程可能适合同时放行产品。例如，对于需求有限的药品（如孤儿药、用于小规模动物或特定物种的药品），或者半衰期很短的药品（如放射性药品，包括正电子发射断层扫描用药物），同时放行可能是合适的。
* 新的子章节解释了完成工艺确认（PPQ）的必要性：只有在完全执行了工艺确认方案并全面评估了数据之后，才能对商业生产过程得出结论。如果第二阶段的确认不成功（即未能证明所设计的工艺能够在商业规模上实现可重复的性能），那么可能需要进行额外的设计研究和确认工作。如果在不成功的确认研究中获得了关于新产品和工艺的新信息，而这些信息对已经分销的批次产生了负面影响，那么后果将非常严重。执行工艺验证的第一阶段和第二阶段是为了避免或减少这种可能性。
* 新的子章节解释了同时放行的情况和理由：在PPQ（过程性能确认）方案中应详细说明同时放行的情况和理由。即使基于PPQ方案的工艺性能评估结果仍然符合要求，任何同时放行的批次都必须遵守所有的GMP规范、监管批准要求以及PPQ方案的放行标准。根据PPQ方案放行的批次，必须满足该药品每个质量属性所要求的置信水平。
* 关于 PPQ（过程验证）失败和稳定性计划的补充说明：同时发布的批次也必须根据任何负面的 PPQ 研究结果或结论进行评估，并采取相应的纠正措施（§§ 211.100(a)、211.180(e) 和 211.192）。我们建议对同时发布计划中的每个批次进行评估，以确定是否将其纳入稳定性计划。
* 关于新分析方法的使用及临床研究的说明：新的分析技术和对现有技术的改进不断被开发出来，可用于表征生产过程或产品特性。当这些方法能够通过提供更深入的产品质量理解或控制来降低风险时，使用它们是尤为合适的。然而，用于支持商业批次放行的分析方法必须符合《药品生产质量管理规范》（CGMP）第210部分和第211部分的要求。临床供应产品的生产应遵循适用于相应临床研究阶段的CGMP规定。
术语表
* 完全新的章节
参考文献
* 更新FDA参考文件并补充ASTM指南。
总结
最终版本中既没有包含该术语，也没有包含…… **有潜力成功的；有望成功的**该段落主要讨论了药品生产过程中的验证（validation）相关内容。首先指出，验证不是同时进行的（即不是“并发验证”或“回顾性验证”），而是一种分阶段的生命周期管理方法。虽然具体需要多少个验证批次没有明确说明，但根据基于风险的方法，统计数据分析应为验证的有效性提供科学依据。对于老旧的生产工艺，应结合开发经验、确认工作以及日常生产经验来进行评估。因此，老旧工艺的（重新）验证通常从第三阶段开始。虽然文中没有直接提到“安装确认（IQ）”和“运行确认（OQ）”，但“确认”这一概念仍然被提及。此外，“关键质量属性（CQA）”和“关键工艺参数（CPP）”等术语在采用ICH Q8、Q9和Q10指南时会被自动涵盖。在验证过程中，制造商会在第一阶段和第二阶段收集大量数据，以此证明工艺的可靠性（包括那些可能导致工艺失败的高风险因素）。文中还引用了许多ASTM指南作为行业最佳实践的标准。
这份新的FDA指南实际上是关于工艺验证方面最现代的GMP指南，可能会对其他监管机构产生重要的影响（即起到示范或引领作用）。
点击此处查看详情。
现在，美国食品药品监督管理局（FDA）已于2011年1月25日发布了最终版本。与草案相比有哪些不同之处呢？以下是对这些变化的分析（需要注意的是，通常情况下，细微的改动不会被明确提及；那些需要特别注意的改动会用斜体字标出）：
目录
- 关于变更的新规定/结构
- 新的第二A分章“工艺验证与药品质量”
- 新的第二B分章：工艺验证的方法
- A（一般性考虑）、B（第1阶段）、C（第2阶段）、D（第3阶段）章节中的建议新结构
- 新术语表
- 提到的参考文献
I. 引言
- 强调要遵循ICH Q 8、Q 9和Q 10指南。
- 明确提到：“commercial manufacturing”（旧称“commercial production”），其定义在脚注中进行了说明。
II. 背景
B. 工艺验证的方法论* 对...的定义略有不同 工艺验证 第一阶段和第二阶段：
工艺验证：从工艺设计阶段到商业化生产过程中，对数据进行收集和评估，以建立科学依据，证明该工艺能够持续生产出符合质量要求的产品。
**阶段1 - 工艺设计：** 在此阶段，根据研发和放大试验中获得的知识，确定商业化的生产流程。
**第二阶段 - 工艺确认（Process Qualification）：** 在此阶段，会对工艺设计进行评估，以确定该工艺是否能够满足可重复的商业化生产要求。
* 提到了多个阶段的发生。
* 陈述：该方法旨在控制…… 生产工艺 这确保了最终产品具备所需的质量属性。
**声明：** 仅专注于确认工作（如设备安装确认、运行确认等）可能无法充分保证产品质量。
* 新增的关于工艺改进的条款：制造商应通过持续性的项目来收集和分析产品及工艺数据，以评估工艺的控制情况。这些项目可以发现工艺或产品存在的问题，或者发现工艺改进的机会，进而通过第1阶段和第2阶段中描述的一些活动来评估和实施这些改进措施。
* 关于传统产品工艺改进的新条款：传统产品的制造商可以利用在原始工艺开发、确认以及生产过程中积累的知识，持续改进其生产工艺。对于传统产品和工艺而言，实施本指南中的建议通常会从第三阶段描述的活动开始。
III. 工艺验证的法规要求
CGMP法规要求生产过程的设计和控制必须确保在制品和成品始终符合预定的质量标准，并且这种符合性是持续、可靠的。关于过程控制中取样以进行验证的 CFR（美国食品药品监督管理局法规）要求的具体化说明。
* 关于措辞的额外细微调整。
IV. 建议
A. 工艺验证的一般性考虑因素
* 关于“属性（attribute(s)”和“参数（parameter(s)”的新要点：其背后的关键理念是“基于风险的方法”。术语的使用可能存在差异，这是可以接受的，但必须向监管机构进行沟通。在本指南中，术语“属性（如质量、产品、组件）”和“参数（如工艺、操作和设备）”并未根据其重要性进行分类。采用基于风险的决策方法进行工艺验证时，将重要性视为一个连续体而非二元状态会更为实用。所有属性和参数都应根据其在工艺中的作用以及对产品或过程中材料的影响进行评估，并随着新信息的出现重新评估。对这些属性或参数的控制程度应与其对工艺和工艺结果的风险相匹配。换句话说，对于那些带来较高风险的属性或参数，应采取更严格的控制措施。监管机构认识到所使用的术语可能存在差异，并期望每个制造商都能向监管机构说明其术语的含义和分类意图。* 关于单一来源产品和复杂制造过程的新要点：批次均一性是验证的目标。许多产品属于单一来源或涉及复杂的制造过程。批次内部的均一性以及批次间的稳定性是工艺验证活动的目标。验证确保了工艺能够有效抵御可能影响生产产量、导致供应问题或对公众健康产生负面影响的各种变异性因素。
B. 第一阶段 - 工艺设计
* **关于工艺设计的微小调整：** 工艺设计是指定义商业生产过程的活动，这些过程将体现在计划中的主生产记录和控制记录中。构建并掌握工艺知识与理解
* 关于病毒清除和杂质清除研究的说明：尽管这些研究通常在小规模实验室进行，但大多数病毒灭活和杂质清除研究不能被视为早期工艺设计实验。旨在评估和预测商业生产规模下产品质量的病毒清除和杂质清除研究，应当受到一定程度的质量监控，以确保研究遵循科学的方法和原则，并且其结论有数据支持。
2. 制定过程控制策略
* 有两句非常有趣的新内容：关于工艺控制类型和范围的决策可以通过早期的风险评估来辅助制定，并且随着工艺经验的积累不断得到完善和优化。FDA要求控制措施应包括对物料质量的检查和设备监控。
* 关于PAT的ASTM指南的脚注
C. 第二阶段 - 工艺确认（Process Qualification）
新术语：工艺性能确认（Process Performance Qualification，简称 PPQ）设施设计及公用工程和设备的确认
术语“qualification”在这里指的是为证明公用设施和设备适合其预定用途并能正常运行而进行的一系列活动。
**确认计划：作为第4项职责的补充，该计划应明确以下内容：**
2. 相关部门和质量部门的职责
3. 工艺性能确认（本小节的新名称）
* 通常：术语“PPQ”替代了旧的术语“PQ”。
**PPQ（原称PQ）方法的修订：** PPQ的实施应基于扎实的科学依据，以及制造商对产品和工艺的全面理解及其能够证明的控制能力。
**需要加强采样和监测工作：** 对生产过程的审查、检测频率以及质量控制要求都将进一步提高。 取样；采样 应根据具体情况继续进行工艺验证阶段，以确定特定产品和工艺的常规取样和监测的频率及水平。确定取样和监测加强期的时长时，需要考虑的因素包括但不限于：生产量、工艺复杂性、对工艺的熟悉程度，以及类似产品和工艺的过往经验。
**工艺性能确认方案：** 最后一项内容包含了一个新术语，这是基于风险管理和工艺能力提出的补充要求。该方案列出了评估标准及工艺性能指标，这些指标有助于通过科学和风险分析的方法，判断工艺是否能够持续稳定地生产出合格的产品。
* 关于FDA关于处理超标（OOS）结果的新指南注释
D. 第三阶段 - 持续工艺验证
新术语“不希望出现的工艺变异性”（取代了“工艺漂移”这一术语），并更加重视类似“纠正与预防措施（CAPA）”的应对措施：严格遵守相关规范和流程。 GMP要求具体来说，收集和评估有关工艺性能的信息和数据可以帮助发现工艺中的异常变化。通过评估工艺性能，可以识别存在的问题，并判断是否需要采取行动来纠正、预防这些问题，以确保工艺始终处于受控状态。关键质量属性（CQA）应当得到适当的控制。
* 关于某些参考资料的脚注，例如：ASTM关于能力指数的指南（ASTM-Guid regarding Capability Indices），ASTM关于验证的指南（ASTM-Guid regarding Verification）
**术语解释：** “Process drift”指的是生产过程中某些参数或条件的逐渐变化，这种变化可能超出预期的范围，导致工艺性能的下降或产品质量的波动。当这种变化朝着不良的方向发展时，就被称为“undesirable process variation”（不希望出现的工艺变异）。 **翻译结果：** 工艺漂移可能导致意外的工艺变异性和不良的工艺变异。
* 句子补充：我们建议制造商在适当且可行的情况下，使用定量统计方法。
关于211.180(e)条中关于持续工艺验证计划的相关说明/备注
**监测/取样章节的变化：**我们建议继续按照工艺确认阶段确定的频率和方式对工艺参数和质量属性进行监测和取样，直到收集到足够的数据来估算出这些参数的变异性。这些估算结果将作为制定特定产品和工艺的常规取样及监测频率和水平的依据。
* 关于工艺变更的说明：根据所提议变更可能对产品质量产生的影响，可能需要额外的工艺设计和工艺确认活动（例如，可参考21 CFR 314.70和601.12的相关规定）。
关于重新确认（re-qualification）的具体要求：设备和设施的确认数据应定期进行评估……
V. 同时放行多个批次的工艺确认（PPQ）结果
* 通常情况下：术语“PPQ”取代了旧的术语“PQ”。* **重点关注分销过程中的高度工艺保证**：在大多数情况下，产品在商业分销之前，必须成功完成工艺验证（PPQ）研究，并确保工艺达到高度的可靠性。
* 关于同步放行的补充说明：在特殊情况下，可以设计 PPQ（过程确认）方案，以便在所有方案步骤和活动完全完成之前就放行 PPQ 批次进行分销，即实现同步发行。
* 需要明确哪些产品适合同时放行：由于多种原因，某些生产流程可能适合同时放行产品。例如，对于需求有限的药品（如孤儿药、用于小规模动物或特定物种的药品），或者半衰期很短的药品（如放射性药品，包括正电子发射断层扫描用药物），同时放行可能是合适的。
* 新的子章节解释了完成工艺确认（PPQ）的必要性：只有在完全执行了工艺确认方案并全面评估了数据之后，才能对商业生产过程得出结论。如果第二阶段的确认不成功（即未能证明所设计的工艺能够在商业规模上实现可重复的性能），那么可能需要进行额外的设计研究和确认工作。如果在不成功的确认研究中获得了关于新产品和工艺的新信息，而这些信息对已经分销的批次产生了负面影响，那么后果将非常严重。执行工艺验证的第一阶段和第二阶段是为了避免或减少这种可能性。
* 新的子章节解释了同时放行的情况和理由：在PPQ（过程性能确认）方案中应详细说明同时放行的情况和理由。即使基于PPQ方案的工艺性能评估结果仍然符合要求，任何同时放行的批次都必须遵守所有的GMP规范、监管批准要求以及PPQ方案的放行标准。根据PPQ方案放行的批次，必须满足该药品每个质量属性所要求的置信水平。
* 关于 PPQ（过程验证）失败和稳定性计划的补充说明：同时发布的批次也必须根据任何负面的 PPQ 研究结果或结论进行评估，并采取相应的纠正措施（§§ 211.100(a)、211.180(e) 和 211.192）。我们建议对同时发布计划中的每个批次进行评估，以确定是否将其纳入稳定性计划。
VI 文件资料
* 关于验证生命周期的新补充说明：GMP要求在验证的不同阶段需要提交的文件类型和数量是有所不同的。VII 分析方法学
在产品开发和工艺开发过程中，或者在特性分析研究中使用分析方法时，并不一定需要对这些方法进行验证。* 关于新分析方法的使用及临床研究的说明：新的分析技术和对现有技术的改进不断被开发出来，可用于表征生产过程或产品特性。当这些方法能够通过提供更深入的产品质量理解或控制来降低风险时，使用它们是尤为合适的。然而，用于支持商业批次放行的分析方法必须符合《药品生产质量管理规范》（CGMP）第210部分和第211部分的要求。临床供应产品的生产应遵循适用于相应临床研究阶段的CGMP规定。
术语表
* 完全新的章节
参考文献
* 更新FDA参考文件并补充ASTM指南。
总结
最终版本中既没有包含该术语，也没有包含…… **有潜力成功的；有望成功的**该段落主要讨论了药品生产过程中的验证（validation）相关内容。首先指出，验证不是同时进行的（即不是“并发验证”或“回顾性验证”），而是一种分阶段的生命周期管理方法。虽然具体需要多少个验证批次没有明确说明，但根据基于风险的方法，统计数据分析应为验证的有效性提供科学依据。对于老旧的生产工艺，应结合开发经验、确认工作以及日常生产经验来进行评估。因此，老旧工艺的（重新）验证通常从第三阶段开始。虽然文中没有直接提到“安装确认（IQ）”和“运行确认（OQ）”，但“确认”这一概念仍然被提及。此外，“关键质量属性（CQA）”和“关键工艺参数（CPP）”等术语在采用ICH Q8、Q9和Q10指南时会被自动涵盖。在验证过程中，制造商会在第一阶段和第二阶段收集大量数据，以此证明工艺的可靠性（包括那些可能导致工艺失败的高风险因素）。文中还引用了许多ASTM指南作为行业最佳实践的标准。
这份新的FDA指南实际上是关于工艺验证方面最现代的GMP指南，可能会对其他监管机构产生重要的影响（即起到示范或引领作用）。
点击此处查看详情。