精准性、一致性以及对严格法规的遵守是药品制造的要求。药品的生产依赖于原料药（API），这些原料药直接决定了药品对消费者的有效性和安全性。
制药企业通过过程中的质量控制措施来确保符合GMP（药品生产质量管理规范）的要求。这些方法为整个生产过程提供了详细的记录，从而确保生产活动在规定的操作范围内进行，增强了人们对生产质量的信心。
监管机构确实要求制造商建立过程中控制措施，但合规的制造商会在其整体的药品质量保证体系中，详细实施这些过程中控制措施，以确保药品生产的质量。
本文解释了“过程中控制”（in-process control）的定义，阐述了为什么在活性药物成分（API）的生产过程中实施这种控制措施至关重要，以及制造商如何通过过程中控制来证明其生产流程符合法规要求、具有有效性，并且能够保持一致性。
根据ICH Q7（原料药的药品生产质量管理规范（GMP））的要求，“应在生产过程中的适当阶段进行中间体/原料药的检测，以确保其在最终批准和发货前符合规定的验收标准。”
本质上，IPC（过程控制规范）贯穿于整个制造过程的每一个阶段，从原材料的接收开始，一直到最终产品的结晶和干燥过程。
在整个生产过程中监控一致性，并尽早发现任何偏差。
2. 验证所需的参数和规格，以确保产品质量。
3. 控制原材料、中间体以及环境条件的变化性（即确保这些因素的稳定性）。
4. 确保批次间的一致性，以获得稳定的结果。
5. 确保遵守 FDA、EMA 和 WHO 关于药品生产质量管理规范（GMP）的规定。
IPC的最终目的是保护产品、工艺以及患者的安全。
IPC检查的示例包括：
- 外观和标签。
- 通过 FTIR 或 NIR 等测试方法进行身份验证（即确认物质的真实性质）。
- 通过卡尔·费休滴定法分析水分含量。
- pH值和含量测定值的验证。
这一阶段的常见控制机制包括：
- 持续监测温度和压力。
- 在反应结束时调整pH值。
- 通过薄层色谱法（TLC）或高效液相色谱法（HPLC）确认反应已经完成。
从中间体（含量测定和纯度检测）中收集的样品将用于IPC（过程控制）过程中，以验证反应是否按照规定进行，从而排除反应不足或产生非预期杂质的可能性。
在这个阶段进行的IPC检查示例包括：
- 通过目视检查或浊度测量来确认过滤效果的清晰度。
检查滤液中剩余的溶剂残留量。
测量清洗液的pH值，以确保所有杂质都被清除。
正确的清洗流程能够确保制剂的纯度不受生产过程中残留溶剂造成的交叉污染的影响。
对您的原料药（API）至关重要的关键工艺参数（Critical Process Parameters, CPPs）包括：
- 冷却过程中的温度曲线
- 当前存在的过饱和度水平
- 播种的方法和速度
- 颗粒大小分布（可以通过激光衍射或显微镜方法进行测定）。
溶剂相对于固体总量的比例。
当结晶过程稳定时，制剂的原料药（API）的形态也会保持一致，从而确保其生物利用度和溶出速率等关键质量属性（CQA）也保持稳定。
干燥过程的关键IPC参数包括：
干燥过程中对进风口和出风口温度的控制
干燥过程中所使用的时间长度以及真空度。
**干燥失重（Loss on Drying, LOD）**是通过使用红外天平或水分分析仪来测定的。
使用气相色谱法（GC）测定残留溶剂。
干燥过程的效率对成品原料药（API）的整体稳定性至关重要。
铣削工艺的关键IPC控制点包括：
筛子的完整性
- 颗粒大小分布的分析
混合物的均匀性测试
- 研磨过程中的错误可能导致流动不均匀、细小颗粒的堆积，进而引起溶解速率的差异。
包装检查包括：
容器的清洁度/完整性
标签信息的准确性（批号、有效期）
重量和密封性的验证。
高效液相色谱（HPLC）被用于定量分析，包括实时监测反应过程，以获取测定结果和杂质谱信息。
2. 气相色谱（GC）技术能够实现对关键工序（如干燥和纯化步骤）中残留溶剂的定量分析。
3. 薄层色谱（TLC）技术可用于过程中取样或监测反应进度，以确认反应是否完成或是否达到了预期的终点。
4. 紫外/可见分光光度法用于测定中间体的浓度。
5. 红外（IR）或近红外（NIR）光谱技术可以识别用于制造制剂的原材料的化学结构或纯度。
6. 卡尔·费休滴定法用于测定在干燥、储存以及生产准备等不同阶段处理的材料中所含的水分含量。
7. 激光衍射技术用于测定在结晶和研磨过程中产生的颗粒大小分布。
这些分析方法能够实时向工艺操作人员提供数据，帮助他们在这些关键时刻调整操作流程，从而持续生产出高质量的产品。
关键工艺参数（Critical Process Parameters, CPP）应包括以下内容：
- 反应温度和pH值。
- 混合速度和混合时间。
结晶过程中的温度梯度。
干燥的温度以及干燥所使用的压力。
起始物料的纯度及浓度。
IPC采用在线监控和统计过程控制（PCP）技术，以确保这些参数始终处于经过验证的范围内。
实施过程分析（Process Analysis Technology, PAT）时需要考虑的一些因素：
- 使用近红外光谱技术（NIR spectroscopy）来检测水分含量、成分以及样品的均匀性。
- 使用拉曼光谱技术进行反应监测，并用于识别多晶型。
- 实施自动化反馈机制，以实现对工艺参数（温度、pH值和流量）的精确控制。
- 实施在线分析技术，如高效液相色谱（HPLC）或气相色谱（GC），用于杂质的鉴定、表征和定量分析。
通过将PAT（过程分析技术，Process Analytical Technology）和IPC（集成过程控制，Integrated Process Control）相结合，制造商正在采取必要措施，朝着实现连续生产（Continuous Manufacturing）和实时放行检验方法（Real Time Release Testing Methods，RTRT）的目标迈进。
以下信息必须包含在文件中：
取样技术
- 测试方法及验收标准
- 结果及分析人员的签名/日期
针对超标（OOS）或超趋势（OOT）结果的行动计划
按照相关指南记录信息有助于维护数据的完整性（符合 ALCOA+ 原则），并在 GMP 审计和监管检查中提供可追溯性。
- 取样方法。
- 设备的操作与维护方法。
- 执行分析方法及校准分析设备的方法。
- 管理偏差的方法。
- 与溶剂和中间体处理相关的健康、安全及操作规范。
持续的培训、审查和验证有助于确保操作的持续一致性，同时将人为错误的潜在风险降到最低。
立即停止生产。
通知质量保证部门（QA）和生产负责人。
调查为什么IPC（仪器控制）的结果不符合规格要求：可能是仪器故障、样品受到污染，或者是生产过程偏离了预期标准。
采取措施纠正问题（即执行纠正与预防措施，CAPAs）。
在采取纠正措施后，重新取样并重新进行检测。
迅速处理超标（OOS）的结果可以防止有缺陷的原料药（API）进入下一生产阶段，最终流入市场。
以下指南被引用，以支持制造商实施完善的IPC（工业过程控制）系统的必要性：
ICH Q7：《原料药（API）药品生产质量管理规范（GMP）指南》
2. 21 CFR Part 211：成品药品的生产质量管理规范（GMP）。
3. WHO TRS 1019，附件2：针对原料药（API）生产的GMP要求。
美国食品药品监督管理局（FDA）发出的多封警告信指出，许多制造商未能维持有效的过程控制系统（in-process control systems），因此遵守相关法规对制造商来说具有至关重要的经济意义。
过程控制（IPC）方法是原料药（API）制造中质量保证的核心组成部分。这些方法确保从原材料验证到干燥、包装等每一个生产阶段都符合经过验证的操作限值，从而生产出符合纯度、效力和安全标准的原料药。
通过结合分析方法、过程分析技术（PAT）工具和质量文件管理，制造商可以实时监控生产过程，减少偏离规范的情况，并持续生产出质量稳定的原料药（API）。
IPC（质量保证部门）必须确保每一批生产的制剂、每一次进行的测量以及每一个完成的工艺步骤都符合质量标准，从而让客户和公众对产品的质量充满信心。
制药企业通过过程中的质量控制措施来确保符合GMP（药品生产质量管理规范）的要求。这些方法为整个生产过程提供了详细的记录，从而确保生产活动在规定的操作范围内进行，增强了人们对生产质量的信心。
本文解释了“过程中控制”（in-process control）的定义，阐述了为什么在活性药物成分（API）的生产过程中实施这种控制措施至关重要，以及制造商如何通过过程中控制来证明其生产流程符合法规要求、具有有效性，并且能够保持一致性。
什么是过程中控制（In-Process Controls, IPCs）？
过程中控制（In-process Controls, IPCs）是一种测试或验证程序，用于确保制造过程始终在预定义的范围内，并在产品完成前确认其符合规定的质量标准。这些控制方法还有助于及早发现制造过程中可能出现的任何偏差或错误。这有助于最大限度地减少产品完成后需要重新处理、拒收或进行长时间调查的可能性。根据ICH Q7（原料药的药品生产质量管理规范（GMP））的要求，“应在生产过程中的适当阶段进行中间体/原料药的检测，以确保其在最终批准和发货前符合规定的验收标准。”
本质上，IPC（过程控制规范）贯穿于整个制造过程的每一个阶段，从原材料的接收开始，一直到最终产品的结晶和干燥过程。
原料药（API）生产过程中控制的目标
原料药（API）的工艺控制（IPC）具有以下目标：在整个生产过程中监控一致性，并尽早发现任何偏差。
2. 验证所需的参数和规格，以确保产品质量。
3. 控制原材料、中间体以及环境条件的变化性（即确保这些因素的稳定性）。
4. 确保批次间的一致性，以获得稳定的结果。
5. 确保遵守 FDA、EMA 和 WHO 关于药品生产质量管理规范（GMP）的规定。
IPC的最终目的是保护产品、工艺以及患者的安全。
在原料药（API）制造过程中，需要实施过程控制的关键阶段
API（原料药）的生产过程包含多个步骤，因此，在制造的每一个环节，都应当对该步骤进行过程控制（IPC）检查。A. 原料药的验证
所有原材料（包括活性成分和非活性成分）在开始生产之前，都需要对其身份、纯度和质量进行验证。IPC检查的示例包括：
- 外观和标签。
- 通过 FTIR 或 NIR 等测试方法进行身份验证（即确认物质的真实性质）。
- 通过卡尔·费休滴定法分析水分含量。
- pH值和含量测定值的验证。
B. 监控反应阶段
反应阶段将原料转化为中间体或粗制原料药（API）。这也是过程控制系统（in-process control system）最为关键的阶段。这一阶段的常见控制机制包括：
- 持续监测温度和压力。
- 在反应结束时调整pH值。
- 通过薄层色谱法（TLC）或高效液相色谱法（HPLC）确认反应已经完成。
从中间体（含量测定和纯度检测）中收集的样品将用于IPC（过程控制）过程中，以验证反应是否按照规定进行，从而排除反应不足或产生非预期杂质的可能性。
C. 过滤与清洗
过滤可以去除反应产生的液体产物中的固体副产物或废物。洗涤则可以清除杂质和未反应的物质。在这个阶段进行的IPC检查示例包括：
- 通过目视检查或浊度测量来确认过滤效果的清晰度。
检查滤液中剩余的溶剂残留量。
测量清洗液的pH值，以确保所有杂质都被清除。
正确的清洗流程能够确保制剂的纯度不受生产过程中残留溶剂造成的交叉污染的影响。
D. 结晶与沉淀
这一步骤用于确定原料药（API）的物理性质，包括粒径、晶体结构和多晶型。对您的原料药（API）至关重要的关键工艺参数（Critical Process Parameters, CPPs）包括：
- 冷却过程中的温度曲线
- 当前存在的过饱和度水平
- 播种的方法和速度
- 颗粒大小分布（可以通过激光衍射或显微镜方法进行测定）。
溶剂相对于固体总量的比例。
当结晶过程稳定时，制剂的原料药（API）的形态也会保持一致，从而确保其生物利用度和溶出速率等关键质量属性（CQA）也保持稳定。
E. 干燥
干燥的目的是去除产品中的残留水分和溶剂。残留的水分可能导致产品降解、微生物生长或不稳定。干燥过程的关键IPC参数包括：
干燥过程中对进风口和出风口温度的控制
干燥过程中所使用的时间长度以及真空度。
**干燥失重（Loss on Drying, LOD）**是通过使用红外天平或水分分析仪来测定的。
使用气相色谱法（GC）测定残留溶剂。
干燥过程的效率对成品原料药（API）的整体稳定性至关重要。
F. 研磨与筛分
颗粒尺寸的减小提高了最终产品的一致性，并增强了制剂配方的稳定性。铣削工艺的关键IPC控制点包括：
筛子的完整性
- 颗粒大小分布的分析
混合物的均匀性测试
- 研磨过程中的错误可能导致流动不均匀、细小颗粒的堆积，进而引起溶解速率的差异。
G. 包装与标签
通过实施过程中控制（in-process controls），你可以确保原料药（API）在包装、贴标以及储存等各个环节都得到了正确的处理，直至制造过程的最后阶段。包装检查包括：
容器的清洁度/完整性
标签信息的准确性（批号、有效期）
重量和密封性的验证。
过程控制中常用的分析技术
用于过程中检测的分析方法通常适用于原料药（API）生产的各个阶段。以下是一些常见的分析技术及其应用：高效液相色谱（HPLC）被用于定量分析，包括实时监测反应过程，以获取测定结果和杂质谱信息。
2. 气相色谱（GC）技术能够实现对关键工序（如干燥和纯化步骤）中残留溶剂的定量分析。
3. 薄层色谱（TLC）技术可用于过程中取样或监测反应进度，以确认反应是否完成或是否达到了预期的终点。
4. 紫外/可见分光光度法用于测定中间体的浓度。
5. 红外（IR）或近红外（NIR）光谱技术可以识别用于制造制剂的原材料的化学结构或纯度。
6. 卡尔·费休滴定法用于测定在干燥、储存以及生产准备等不同阶段处理的材料中所含的水分含量。
7. 激光衍射技术用于测定在结晶和研磨过程中产生的颗粒大小分布。
这些分析方法能够实时向工艺操作人员提供数据，帮助他们在这些关键时刻调整操作流程，从而持续生产出高质量的产品。
关键工艺参数（CPPs）的控制
原料药（API）的生产过程中包含一些关键工艺参数，这些参数具有可测量的特性，并且会直接影响原料药的关键质量属性（CQAs）。关键工艺参数（Critical Process Parameters, CPP）应包括以下内容：
- 反应温度和pH值。
- 混合速度和混合时间。
结晶过程中的温度梯度。
干燥的温度以及干燥所使用的压力。
起始物料的纯度及浓度。
IPC采用在线监控和统计过程控制（PCP）技术，以确保这些参数始终处于经过验证的范围内。
过程分析技术（Process Analytical Technology, PAT）的作用
过程分析技术（Process Analytical Technology, PAT）已成为许多现代制药设施不可或缺的一部分，尤其是在实施更严格的工艺控制时。通过引入先进的仪器和技术，实现对多个关键产品质量参数（如水分含量、成分及均匀性）的在线实时分析，制药公司能够更密切地监控这些参数，同时确保产品按照既定的规格进行生产。实施过程分析（Process Analysis Technology, PAT）时需要考虑的一些因素：
- 使用近红外光谱技术（NIR spectroscopy）来检测水分含量、成分以及样品的均匀性。
- 使用拉曼光谱技术进行反应监测，并用于识别多晶型。
- 实施自动化反馈机制，以实现对工艺参数（温度、pH值和流量）的精确控制。
- 实施在线分析技术，如高效液相色谱（HPLC）或气相色谱（GC），用于杂质的鉴定、表征和定量分析。
通过将PAT（过程分析技术，Process Analytical Technology）和IPC（集成过程控制，Integrated Process Control）相结合，制造商正在采取必要措施，朝着实现连续生产（Continuous Manufacturing）和实时放行检验方法（Real Time Release Testing Methods，RTRT）的目标迈进。
文件记录与可追溯性
所有与IPC（工艺控制）相关的活动都必须按照“良好文件管理规范”（GDP）的要求，在活动发生时进行记录。以下信息必须包含在文件中：
取样技术
- 测试方法及验收标准
- 结果及分析人员的签名/日期
针对超标（OOS）或超趋势（OOT）结果的行动计划
按照相关指南记录信息有助于维护数据的完整性（符合 ALCOA+ 原则），并在 GMP 审计和监管检查中提供可追溯性。
培训与能力的重要性
所有负责进行过程中控制的操作员和分析师都必须接受以下方面的培训：- 取样方法。
- 设备的操作与维护方法。
- 执行分析方法及校准分析设备的方法。
- 管理偏差的方法。
- 与溶剂和中间体处理相关的健康、安全及操作规范。
持续的培训、审查和验证有助于确保操作的持续一致性，同时将人为错误的潜在风险降到最低。
处理超标（OOS）结果
如果某批产品的IPC（过程控制）检测结果超出了相关监管机构规定的质量标准，那么：立即停止生产。
通知质量保证部门（QA）和生产负责人。
调查为什么IPC（仪器控制）的结果不符合规格要求：可能是仪器故障、样品受到污染，或者是生产过程偏离了预期标准。
采取措施纠正问题（即执行纠正与预防措施，CAPAs）。
在采取纠正措施后，重新取样并重新进行检测。
迅速处理超标（OOS）的结果可以防止有缺陷的原料药（API）进入下一生产阶段，最终流入市场。
对原料药（API）中杂质控制（IPC）的监管要求
监管机构如 FDA、EMA 和 WHO 要求制药企业在整个原料药（API）的生产过程中实施全面的工艺控制体系，这是其整体质量保证（QA）系统的重要组成部分。以下指南被引用，以支持制造商实施完善的IPC（工业过程控制）系统的必要性：
ICH Q7：《原料药（API）药品生产质量管理规范（GMP）指南》
2. 21 CFR Part 211：成品药品的生产质量管理规范（GMP）。
3. WHO TRS 1019，附件2：针对原料药（API）生产的GMP要求。
美国食品药品监督管理局（FDA）发出的多封警告信指出，许多制造商未能维持有效的过程控制系统（in-process control systems），因此遵守相关法规对制造商来说具有至关重要的经济意义。
过程控制（IPC）方法是原料药（API）制造中质量保证的核心组成部分。这些方法确保从原材料验证到干燥、包装等每一个生产阶段都符合经过验证的操作限值，从而生产出符合纯度、效力和安全标准的原料药。
通过结合分析方法、过程分析技术（PAT）工具和质量文件管理，制造商可以实时监控生产过程，减少偏离规范的情况，并持续生产出质量稳定的原料药（API）。
IPC（质量保证部门）必须确保每一批生产的制剂、每一次进行的测量以及每一个完成的工艺步骤都符合质量标准，从而让客户和公众对产品的质量充满信心。