药品稳定性中的强制降解研究

强制降解，也称为应力测试，是通过施加人工方法来加速药物降解的过程。这是一种预测任何原料药（API）或制剂产品稳定性的有效工具。它有助于了解药物产品在各种环境条件下储存过程中可能产生的杂质情况。

如果一种原料药或制剂在30 ±2°C和65 ±5%相对湿度的条件下能够保持两年稳定性，在40 ±2°C和75 ±5%相对湿度的条件下能够保持六个月稳定性，那么它就被认为是稳定的。这些条件符合ICH（国际药典协调会）对药品稳定性测试的储存要求。

强制降解研究的具体方法取决于所研究的产品及其特性。 剂型类型固体、液体和注射剂型在应力研究（stress study）的程序上有所不同。 ICH Q1B 该指南仅提供了关于产品光稳定性的指导。

根据 FDA 的规定，在药品原料药或制剂产品的注册申请第三阶段，需要进行强制降解研究。降解限度为 5-20%；如果降解程度超过 20%，则属于异常情况，需要进一步调查。
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强制降解研究应包括酸水解、碱水解、光解、热降解和氧化作用。然而，任何监管指南均未明确规定酸水解和碱水解的pH条件、热降解的温度，以及氧化剂的种类或浓度。

只有ICH关于稳定性测试的指南（Q1B）提供了关于光稳定性的指导，并指出光源应同时包含紫外线（UV）和可见光。下表定义了制药行业中用于强制降解试验的不同条件。


这里有一个重要的问题：关于正在测试降解情况的药物浓度。建议使用1 mg/ml的药物浓度进行降解研究，但有些降解研究是在最终产品中的实际药物浓度下进行的。这样做的原因是，在较高浓度下，药物的降解程度会比在较低浓度下更明显，从而可以准确测量出降解的量及其对最终产品的影响。
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强制降解研究的条件：

**水解降解：**水解是一种常见的降解过程，指的是药物在不同 pH 值下与水发生化学反应。在强制降解实验中，药物会在酸性或碱性条件下与水反应。所使用的酸或碱的浓度是根据药物的稳定性来选择的。通常，使用的酸或碱浓度为 0.1 至 1.0 M 的盐酸（HCl）或氢氧化钠（NaOH）。₂SO₄ （盐酸或硫酸）用于营造酸性环境，而0.1至1.0 M的NaOH（氢氧化钠）或KOH（氢氧化钾）则用于碱性环境。

那些不溶于水的化合物需要与其他溶剂混合，以便它们能够在盐酸（HCl）或氢氧化钠（NaOH）中溶解。所选用于溶解药物的溶剂不应导致药物降解。化学降解应在室温下进行；如果室温下没有观察到降解现象，则应在50-60摄氏度（℃）的条件下进行。

该操作应在7天内完成。若发生化学降解，应使用适当的酸、碱或缓冲溶液来终止进一步的降解过程。测试结束后应尽快进行分析。

2. 氧化降解：H₂O₂ 过氧化氢是一种广泛使用的氧化剂，也用于强制降解研究。在室温下，将浓度为0.1%至3.0%的过氧化氢溶液作用7天后，如果降解程度超过20%，则被视为异常现象。

3. 光解降解：对任何药物进行光稳定性测试，是为了确定光照在产品市场储存过程中的影响。 ICH稳定性指导原则 关于光稳定性测试，需要描述导致光解降解的光照条件。根据ICH指南，光源应使用冷白荧光灯，光的波长应在200-800纳米（包括紫外线和可见光）范围内。曝光时间不应少于120万勒克斯小时（lux-hour），光照强度不应低于每平方米200瓦时（watt-hour/m²）。这些条件需要使用经过校准的照度计进行监测。
另请参阅： 药品中原料药的杂质分析

4. 热降解：温度对原料药的稳定性影响大于其他因素，因此是一个更为重要的考量因素，需要特别关注。热降解研究通常在40-80℃的温度范围内进行。