在制药行业中，水被用作原材料。虽然制药过程中使用的水有不同的等级，但注射用水（Water for Injection, WFI）是质量最高的，专门用于制备注射剂、清洁设备以及生产其他无菌产品。对注射用水系统的验证是监管机构的基本要求，因为这直接关系到产品质量和患者安全。
这篇文章详细介绍了注射用水（WFI）系统验证的相关知识，涵盖了监管要求、验证阶段以及最佳实践。
注射用水是一种经过高度纯化的水，必须符合微生物和化学质量标准。
与纯化水不同，注射用水（WFI）必须符合额外的检测要求。
微生物计数：不超过10 CFU/100 ml
内毒素：不超过 0.25 EU/ml
电导率与总有机碳（Conductivity & Total Organic Carbon, TOC）：必须符合《美国药典》（USP）第<645>条和第<643>条的标准。
在制药生产中，注射用水（WFI）通常是通过多柱蒸馏工艺制备的。然而，根据欧洲药典（EP）的最新规定，如果反渗透和超滤工艺经过验证后被证明与传统蒸馏工艺具有等效性，也可以用于制备WFI。
1. 第一阶段（2-4周）：在此阶段，每天对微生物计数、细菌内毒素、总有机碳（TOC）和电导率进行采样和监测。
2. 第二阶段（4-6周）：此阶段减少采样频率，改为每隔一天取样一次，以验证注射用水（WFI）质量的一致性。
3. 第三阶段（1年）：在正常操作条件下进行为期一年的常规监测，以确认产品的长期可靠性。
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2. 一般控制措施和报警系统均按照设计规范进行操作。
3. 该系统在整个操作范围内或预期使用范围内均按照设计规格进行运行。
4. 系统的流速必须符合设计规范的要求。
5. 所有样品必须满足以下标准：
a. 化学检测：样品必须符合《美国药典》（USP）中关于注射用水专论中规定的化学检测验收标准。
b. 细菌纯度：所有样品的细菌含量不得超过10 cfu/100 ml；未检测到铜绿假单胞菌或大肠菌群。
c. 细菌内毒素：所有样品中的细菌内毒素含量不得超过0.25 EU/ml。
d. 物理性质：注射用热水的温度必须高于80°C。
e. 颗粒物：小容量注射剂：如果小容量注射剂中每容器中直径大于或等于10微米的有效球形颗粒的平均数量不超过10,000个，且每容器中直径大于或等于25微米的有效球形颗粒的平均数量不超过1,000个，则该小容量注射剂符合测试要求。
相关： 注射用水系统验证方案
一个经过验证的注射用水（WFI）系统，如果具备完善的文档记录、定期的预防性维护以及持续的监控机制，不仅能够确保合规性，还能增强人们对产品质量和患者安全的信心。
微生物限度：不超过10 CFU/100 mL
内毒素：不得超过 0.25 EU/mL
电导率：不超过 1.3 µS/cm
目录：NMT 500 ppb
**第一阶段（2-4周）：** 进行密集的每日监测。
第二阶段（4-6周）：在正常操作条件下减少取样频率。
第三阶段（1年）：进行长期监测，以证明产品的一致性。
这篇文章详细介绍了注射用水（WFI）系统验证的相关知识，涵盖了监管要求、验证阶段以及最佳实践。
WFI简介
注射用水是一种经过高度纯化的水，必须符合微生物和化学质量标准。 与纯化水不同，注射用水（WFI）必须符合额外的检测要求。
微生物计数：不超过10 CFU/100 ml
内毒素：不超过 0.25 EU/ml
电导率与总有机碳（Conductivity & Total Organic Carbon, TOC）：必须符合《美国药典》（USP）第<645>条和第<643>条的标准。
在制药生产中，注射用水（WFI）通常是通过多柱蒸馏工艺制备的。然而，根据欧洲药典（EP）的最新规定，如果反渗透和超滤工艺经过验证后被证明与传统蒸馏工艺具有等效性，也可以用于制备WFI。
为什么要对注射用水（WFI）系统进行验证？
WFI（注射用水）系统的验证确保其能够持续生产出符合质量要求的水。如果没有经过验证，微生物污染可能导致产品召回；细菌内毒素的存在可能引发患者的热原反应；而不符合监管要求则可能导致收到警告信甚至工厂被关闭。WFI系统验证的法规要求
不同的监管机构已经明确了他们对注射用水（WFI）系统的要求。- FDA（21 CFR 211.113 & 211.160）：要求对微生物污染进行控制，并对注射用水（WFI）系统进行适当的监测。
- 《美国药典》（USP）：规定了用于制药领域的注射用水（WFI）的分析和微生物限度标准。
- EMA/EU GMP附录1：允许使用蒸馏和膜过滤工艺来制备注射用水（WFI），并对相关系统实施严格的控制和监测。
- WHO TRS 970 强调了注射用水（WFI）系统的设计、消毒过程以及作为验证环节的重要组成部分的监测工作。
WFI系统验证的阶段
在WFI（注射用水）系统的验证过程中，采用了V模型方法，确保所有验证阶段都有详细的记录并可追溯。阶段1：用户需求规范（User Requirement Specification，URS）
它明确了公司对纯化水（WFI）系统的要求，包括容量、质量以及合规性方面的期望。第二阶段：设计确认（Design Qualification，简称DQ）
设计确认（Design Qualification）确保所选的设计符合用户要求（URS）和药品生产质量管理规范（GMP）的要求。它有助于理解用于注射用水（WFI）系统中的管道设计、回路配置以及消毒方法。第三阶段：安装确认（Installation Qualification, IQ）
安装确认（Installation Qualification, IQ） 验证系统是否按照批准的设计进行安装，包括设备检查、管道材料证书的审核、仪器校准以及相关文件的记录。阶段4：运行确认（OQ）
操作确认（Operational Qualification, OQ） 确认该系统在规定的参数范围内运行，这些参数包括报警测试、控制系统测试、消毒周期测试以及操作范围测试。第五阶段：性能确认（Performance Qualification, PQ）
性能确认（Performance Qualification, PQ） 这是WFI系统验证中最重要的阶段，在此阶段，WFI的质量会在较长的时间内得到验证。WFI系统的确认（PQ）分为三个阶段进行。1. 第一阶段（2-4周）：在此阶段，每天对微生物计数、细菌内毒素、总有机碳（TOC）和电导率进行采样和监测。
2. 第二阶段（4-6周）：此阶段减少采样频率，改为每隔一天取样一次，以验证注射用水（WFI）质量的一致性。
3. 第三阶段（1年）：在正常操作条件下进行为期一年的常规监测，以确认产品的长期可靠性。
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验收标准
该系统是根据设计规范、制造商的建议以及 cGMP 要求进行安装的。所有仪器都经过了校准，并已进行标识，随后被录入校准程序中。2. 一般控制措施和报警系统均按照设计规范进行操作。
3. 该系统在整个操作范围内或预期使用范围内均按照设计规格进行运行。
4. 系统的流速必须符合设计规范的要求。
5. 所有样品必须满足以下标准：
a. 化学检测：样品必须符合《美国药典》（USP）中关于注射用水专论中规定的化学检测验收标准。
b. 细菌纯度：所有样品的细菌含量不得超过10 cfu/100 ml；未检测到铜绿假单胞菌或大肠菌群。
c. 细菌内毒素：所有样品中的细菌内毒素含量不得超过0.25 EU/ml。
d. 物理性质：注射用热水的温度必须高于80°C。
e. 颗粒物：小容量注射剂：如果小容量注射剂中每容器中直径大于或等于10微米的有效球形颗粒的平均数量不超过10,000个，且每容器中直径大于或等于25微米的有效球形颗粒的平均数量不超过1,000个，则该小容量注射剂符合测试要求。
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WFI系统验证中的常见挑战
- 生物膜的形成是水系统中最常见的问题。从制药用水系统中清除生物膜非常困难。预防性设计和消毒是消除生物膜形成的关键措施。
- 不良的管道设计和死弯（即管道中水流无法顺畅流动的部分）也是导致水滞留和微生物滋生的原因。美国食品药品监督管理局（FDA）和世界卫生组织（WHO）建议死弯的长度应小于管道直径的1.5倍。
- 由于未能保持适当的卫生清洁频率，可能导致水系统中的微生物生长和生物膜的形成。
WFI系统验证的最佳实践
- 在设计过程中必须遵循药品生产质量管理规范（GMP）的要求。应使用卫生的管道系统，采用轨道焊接技术，并设计合理的坡度以便液体能够顺畅排出。同时，要避免出现死胡同或液体容易积聚的死角。
- 维护每个验证阶段的验证方案、标准操作规程（SOP）和验证报告，并妥善记录所有偏差及采取的纠正与预防措施（CAPA）。
- 在性能确认（PQ）期间，每天对水系统进行监测，常规检查是否存在微生物污染、细菌内毒素、总有机碳（TOC）和电导率异常。
- 按照计划定期校准仪器并对整个系统进行消毒。
- 准备趋势数据并定期进行审查，以便跟踪长期结果，并在任何问题发生之前识别出预警信号。
注射用水（WFI）系统的重新验证
正如我们在许多文章中讨论过的，验证不是一次性活动；而是在发生任何重大系统修改时必须进行的，例如新增回路、更换任何主要设备、观察到无法解释的质量问题，或者系统长时间停机后。在正常情况下，WFI（注射用水）系统会根据风险评估的结果，每1到3年进行一次定期审查和重新验证。一个经过验证的注射用水（WFI）系统，如果具备完善的文档记录、定期的预防性维护以及持续的监控机制，不仅能够确保合规性，还能增强人们对产品质量和患者安全的信心。
关于WFI系统验证的常见问题解答
Q1. 什么是注射用水（Water for Injection, WFI）？
答案：WFI（注射用水）是制药行业中质量最高的水源。它用于配制原料药、清洗设备以及进行无菌生产。WFI必须符合注射用水的化学和微生物标准。Q2. 为什么需要对注射用水（WFI）系统进行验证？
答案：纯化水（WFI）系统的验证确保其生产的水质符合药典中对化学和微生物检测的要求。Q3. Which pharmacopoeias specify the requirements for Water for Injection (WFI)?
**答案：** 注射用水（WFI）的标准要求在《美国药典》（USP）、《欧洲药典》（EP）、《日本药典》（JP）以及世界卫生组织（WHO）的指南中都有明确规定。Q4. 什么是WFI（注射用水）？它是如何生产的？
**答案：** 通常，注射用水（WFI）是通过蒸馏方法生产的，但欧洲药典（EP）也允许使用反渗透（RO）工艺结合超滤技术来制备注射用水。Q5. 什么是注射用水（WFI）的质量标准？
答案：以下是相关限值。微生物限度：不超过10 CFU/100 mL
内毒素：不得超过 0.25 EU/mL
电导率：不超过 1.3 µS/cm
目录：NMT 500 ppb
Q6. 什么是WFI系统验证的各个阶段？
答案：注射用水（WFI）的验证分为以下四个阶段。- 设计确认（Design Qualification, DQ）
- 安装确认（IQ）
- **操作确认（OQ）**
- 性能确认（Performance Qualification, PQ）
Q7. 什么是WFI（注射用水）的三阶段验证方法？
**答案：** 三阶段验证方法包含三个验证阶段。**第一阶段（2-4周）：** 进行密集的每日监测。
第二阶段（4-6周）：在正常操作条件下减少取样频率。
第三阶段（1年）：进行长期监测，以证明产品的一致性。