药品中原料药的杂质分析

引言：-

杂质被定义为与原始药物共存的任何物质，这些物质可能是起始原料或中间体，也可能是由于各种副反应而产生的。
杂质可以分为三种类型： 1. 与产品本身密切相关的杂质，这些杂质来源于药物的化学合成过程或生物合成途径； 2. 在储存过程中或暴露于极端条件下，由于药物自发分解而产生的杂质； 3. 可能作为杂质存在于最终产品中的前体物质。

含量超过0.1%的杂质应通过选择性方法进行鉴定和定量分析。这些杂质的建议结构可以通过合成实验得到验证，从而为之前通过光谱方法确定的结构提供最终证据。因此，了解这些杂质在原料药中的具体结构至关重要，这样就可以调整反应条件，将杂质含量降低到可接受的水平。杂质的分离、鉴定和定量分析在多个方面都具有重要意义：它们有助于获得毒性更低、更安全的药物制剂。
这些杂质的定量测定可以作为原料药质量控制及验证的方法。美国等监管机构也认可这一方法。 美国食品药品监督管理局（FDA）cGMP TGA...以及 MCA 坚持对药品中的杂质进行详细分析（即进行杂质谱分析）。
新药原料药中的杂质可以从两个方面进行处理： （1）从化学角度来看，这包括对杂质的分类与鉴定、生成杂质报告、在质量标准中列出杂质内容，以及对分析方法的简要说明； （2）从安全角度来看，这涉及对杂质定量分析的具体指导，特别是对于那些在临床研究中使用的、含量极低的杂质。

杂质分类：

杂质可以分为有机杂质（与生产工艺和药物本身相关）、无机杂质以及残留溶剂。有机杂质可能在新药原料药的制造过程或储存过程中产生，包括起始原料、副产物、中间体、降解产物、试剂、配体以及催化剂等。无机杂质包括试剂、配体及催化剂、重金属或其他残留金属、无机盐、过滤助剂、活性炭等。残留溶剂是在制造过程中使用的有机或无机液体。由于这些物质的毒性通常是已知的，因此选择合适的控制方法相对容易。

有机杂质：

根据对合成过程中涉及的化学反应的深入科学评估，以及可能影响制剂杂质谱的原材料中的杂质，应总结出在原料药合成、纯化及储存过程中最有可能产生的实际杂质和潜在杂质。
实验室进行了检测，以识别原料药中的杂质，这些检测涵盖了开发过程中生产的材料以及商业生产批次的产品。用于上市的药品批次的杂质谱应与开发阶段使用的杂质谱进行比较。
为了表征药物中实际存在的杂质的结构（这些杂质的含量超过了0.1%的阈值，例如通过计算得出），进行了光谱学研究（包括核磁共振（NMR）、红外光谱（IR）、质谱（MS）等分析方法）。 响应因子 应详细描述原料药（API）的特性。在采用拟定的商业生产工艺生产的批次中，所有超过0.1%检出水平的重复性杂质都应被识别出来。这些研究的结果需要被记录和评估。

副产物杂质：

在合成有机化学中，获得纯度为100%、产率为100%的单一目标产物是非常罕见的，因为总是存在产生副产物的可能性。例如，在生产扑热息痛（paracetamol）的过程中，可能会产生二乙酰化扑热息痛（diacetylated paracetamol）作为副产物。

降解产物杂质：

在 bulk drugs（散装药品）的生产过程中，杂质也可能由最终产品的降解产生。这类杂质在药品中很常见，通常是由于制剂储存不当造成的。青霉素和头孢菌素的降解就是一个典型的例子。β-内酰胺环以及C6/C7侧链上的α-氨基基团在它们的降解过程中起着关键作用。一般来说，一种原料药（API）可能含有上述所有类型的有机杂质，其含量从可以忽略不计到较高水平不等。由于有机杂质是最常见的产品相关杂质和工艺相关杂质，因此原料药制造商和制剂配方师都有责任按照相关法规和标准来控制这些杂质。 ICH 指南 或相关药典。

有机挥发性杂质：

无机杂质：-

无机杂质通常使用药典或其他适用的标准进行检测和定量。在研发过程中，应评估催化剂对原料药（API）的残留情况。

重金属杂质：

重金属的主要来源是水，而水通常被用于各种制造过程中，尤其是在酸化或酸水解的步骤中。通过使用去离子水和玻璃内衬的反应器，可以很容易地避免这些重金属杂质的出现。

其他物料（助滤剂、活性炭）杂质：-

这些过滤器或过滤辅助设备（如离心袋）在批量药品制造工厂中是常规使用的，在许多情况下， 活性炭 还使用了其他物质，这些物质也可能成为杂质的来源。因此，定期监测原料药中的纤维和黑色颗粒是非常重要的，以避免它们对产品质量造成影响。 污染；杂质.

残留溶剂：-

残留溶剂分为3类：
I类溶剂包括苯（I类，限量为2 ppm）和四氯化碳（I类，限量为4 ppm）。这些溶剂应避免使用，因为它们具有致癌性和毒性。
另一方面，II类溶剂包括二氯甲烷（600 ppm）、甲醇（3000 ppm）、吡啶（200 ppm）、甲苯（890 ppm）、N,N-二甲基甲酰胺（880 ppm）和乙腈（410 ppm）。这些是最常用的溶剂。
III类溶剂包括醋酸、丙酮、异丙醇、丁醇、乙醇和乙酸乙酯，其每日允许的暴露量为50毫克或更低。在这方面，必须严格遵循ICH关于这些溶剂限量的指导原则。
验收标准应基于药典标准。 ICH（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use） 国际人用药品技术要求协调会议 指南或已知的安全性数据取决于剂量、治疗持续时间以及给药途径。

普通杂质：

起始物料或中间体杂质：

这些是常见的杂质类型，几乎在所有原料药（API）中都能发现，除非在药物产品的多步骤合成过程中每个环节都采取适当的预防措施。尽管最终产品总是用溶剂清洗，但如果制造商对杂质控制不严格，仍有可能残留未反应的起始原料。例如，在对乙酰氨基酚原料药中，就有针对这些杂质的限量检测要求。 对氨基苯酚（p-aminophenol）可能是某些制造商的起始原料，也可能是其他制造商的中间体。

基于工艺的杂质：

除了与原料药（API）相关的杂质外，制剂的形态还可能含有在药物加工过程中以多种方式产生的杂质。这些杂质包括：由于方法缺陷导致的杂质、由于环境因素导致的杂质、由于工艺缺陷导致的杂质、由于成分之间的相互作用而产生的杂质，以及由于官能团反应降解而形成的杂质。

由于方法缺陷导致的杂质：

与杂质相关的 方法；方式；手段 这种情况可能是由于制造工艺不当导致的，这些工艺没有遵循优化的条件（例如压力等参数）。 温度 在加工过程中。例如：1-(2,6-二…)**氯苯**) 吲哚-2-酮作为...的生成物被形成。 杂质 在生产过程中由于“f a”不是一个标准的英文术语或短语，在药学或技术文档中并没有明确的含义。请提供更多的上下文或信息，以便我能够给出准确的翻译。 **注射剂** 双氯芬酸的 钠10 如果该制剂是通过高压灭菌器进行最终灭菌处理的，那么正是高压灭菌器的操作条件（即123°C + 2°C）促使双氯芬酸钠发生了分子内的环状反应，生成了吲哚酮衍生物和氢氧化钠。这种杂质的生成还取决于制剂的初始pH值。

由于环境缺陷导致的杂质：

主要会降低稳定性的环境因素包括以下几点：暴露在不利温度下。, 有许多原料药（APIs）对热或热带地区的温度非常敏感。例如，作为药物成分的维生素对热非常敏感，容易降解，从而导致维生素制品的效力下降，尤其是在液体制剂中。光照，尤其是紫外线（UV），会引发许多光解反应；还会产生自由基作为副产物。多项研究表明，麦角新碱（ergometrine）以及甲基麦角新碱注射液在热带条件下（如光照和高温）是不稳定的。

由于因素缺陷导致的杂质：

尽管制药公司在产品上市前会进行包括稳定性研究在内的预配方研究，但有时剂型因素仍会影响药物的稳定性。 力量；强制；影响力 该公司被要求召回以下产品：氟替卡松外用溶液（Fluocinonide Topical Solution USP，浓度为0.05%），产品由Teva Pharmaceuticals USA, Inc.（位于宾夕法尼亚州Sellersville）生产，包装规格为60毫升/瓶。 是（be动词的过去式） 该药品因降解或杂质问题在美国被召回，导致其药效低于规定标准。 一般来说， 液体制剂 是 这种物质非常容易发生降解和微生物污染。在这方面，水分含量、溶液/悬浮液的pH值、阴离子和阳离子的相容性、成分之间的相互作用以及主要容器的材质都是关键因素。微生物的生长，尤其是细菌和真菌的生长，也是导致污染的重要原因。 以及 在潮湿温暖的环境中，酵母可能会滋生，导致口服液体制剂无法使用且对人体健康构成安全隐患。
由于成分之间的相互作用而产生的杂质:-
大多数维生素都非常不稳定，随着时间的推移，它们在不同剂型中会表现出不稳定性问题，尤其是在液体制剂中。叶酸、泛酸、氰钴胺和硫胺素等维生素的降解不会产生有毒杂质，但活性成分的效力会降至药典规定的标准以下。由于相互影响，在含有四种维生素（烟酰胺、吡哆醇、核黄素和硫胺素）的制剂中，烟酰胺的存在会导致硫胺素在维生素B复合物注射剂的1年有效期内降解到低于标准水平。市场上销售的维生素B复合物注射剂的pH值在2.8-4.0之间。研究人员还研究了使用纯蒸馏水作为溶剂以及含有乙二酸钠和苯甲醇的典型配方溶剂制成的制剂，观察到了类似的相互影响导致的硫胺素降解现象。

由于官能团反应降解而产生的杂质：

药物的降解产物是由于热、溶剂（包括高pH值和低pH值）、氧化剂以及其他化学试剂的作用而形成的原料药（API）的转化产物。 湿度 光与光明。

水解：-

水解是酯类和酰胺类药物常见的现象，尤其是在液体制剂中。容易发生水解的药物包括苯唑西林、巴比妥醇、氯霉素、氯硝西泮、林可霉素和奥沙西泮。

氧化：

药物化合物的氧化分解是导致许多制剂不稳定的主要原因。这些反应要么由自由基引发，要么由分子氧引起。容易发生氧化降解的药物包括氢化可的松、甲氨蝶呤、阿丁唑仑、直接与芳香环相连的羟基（例如儿茶酚胺和吗啡等酚类衍生物）、共轭二烯（例如维生素A和不饱和游离脂肪酸）、杂环芳香环、亚硝基和亚硝酸盐衍生物以及醛类（例如调味剂）。

脱羧作用：-

某些溶解的羧酸，如对氨基水杨酸，在加热过程中会从羧基释放二氧化碳。在鲁氟沙星的光化学反应中，也观察到了脱羧现象。

光解：-

药品在药店或医院储存不当，或者消费者即将使用时，都可能暴露在光线下。容易发生光解反应的药物包括麦角新碱、硝苯地平、硝普钠、核黄素和吩噻嗪类化合物，这些药物对光氧化非常敏感。在某些易受影响的化合物中，光能会生成自由基中间体，进而引发链式反应。大多数化合物在暴露于高能量的紫外线下会降解。氟喹诺酮类抗生素也容易发生光解反应；例如，在0.3%的环丙沙星眼药水中，阳光会引发光解反应，生成环丙沙星的乙二胺衍生物。

**药品杂质分析的总体方案：**

**杂质谱指导原则：**

药品降解产物中杂质的限度：

杂质的可接受标准：