药品腐败的类型及其影响药品微生物腐败的因素

包括空气、水和土壤在内，我们的环境中充满了微生物。这些微生物不仅会破坏食物，还会损坏药品。药品的变质会对使用者构成严重的健康风险，同时也会给生产商带来经济损失。当药品出现明显的物理或化学变化，或者即使存在少量的致病细菌或有害的微生物代谢物时，就可以认为这些药品已经受到微生物的污染。简而言之，药品的变质是由微生物感染引起的。

微生物引起的变质类型

由受污染的药品引起的感染

• 药品可能会受到多种来源的污染，包括原材料、生产过程以及储存环节。
• 当这些受污染的物品被摄入体内时，它们会引发疾病。
• 霍乱、假单胞菌感染、肉毒杆菌中毒以及其他疾病
• 下表总结了在剂型生产过程中最常遇到的疾病。

剂型	污染性微生物	结果；结局；成效
眼部护理产品	铜绿假单胞菌	眼部感染
静脉注射药物	念珠菌属（Candidia species）	败血症
药膏和乳霜	革兰氏阴性菌	皮肤感染
片剂和胶囊	沙门氏菌属（Samonella species）	沙门氏菌感染
消毒溶液	铜绿假单胞菌属（Pseudomonas species）	败血症

理化性变质

这种类型的变质过程中，微生物种类会引起一些变化，这些变化会导致产品的物理特性受到影响或恶化，因此这种变质现象被称为“物理化学性变质”。

**可存活的微生物生长**：在药品制剂表面会形成一层能够存活的微生物。

• 这一层以及其中的微生物细胞，都可以用肉眼观察到。
• 霉菌被放置在糖浆或含糖物品的表面。

气体生成：由于某些微生物的代谢活动，它们会在药品制剂表面产生气泡和泡沫。

例如，酵母可以在含有碳水化合物的制剂中找到，比如糖浆中。

生物腐败 - 物品的微生物代谢会导致其化学性质发生变化，从而产生污染物，进而对物品造成污染。

• 微生物主要产生两种类型的化合物：
• 微生物代谢产物
• 微生物毒素
• 微生物毒素：由大肠杆菌等革兰氏阴性细菌产生的内毒素。
• 微生物代谢产物：包括多种有机酸和胺类物质。

**物理变质**：这些物理变化是由制剂中的微生物活动引起的。

• 乳液中的乳化剂会被微生物破坏，导致乳液变得不稳定并分离成不同的相。
• 气味变化：微生物在药品中的活动会导致气味产生。
• 例如，由于青霉菌污染了Tolu香脂，会导致产生甲苯气味。
• 水中由放线菌污染引起的土臭素气味。

化学变质：这是由于污染细菌引发的多种化学反应导致的。

下表列出了那些因微生物活动而容易发生化学变质的制剂成分。

高级编号	**原料药（API）**	微生物/微生物酶	措施；行动；处理方式
1	**活性成分**
	阿托品	**假单胞菌**	水解
	阿司匹林	梭菌/芽孢杆菌	水解
2	稀释剂
	淀粉	细菌淀粉酶	**解聚**
	纤维素	细菌纤维素酶	**解聚**
3	像羟基苯甲酸酯这样的防腐剂	铜绿假单胞菌属（Pseudomonas species）	降解

影响药品微生物变质的因素

了解促进制剂中微生物生长的各种因素，可以调整制剂配方，从而避免微生物污染导致的变质问题，同时确保患者的用药安全性和药品的有效性。

以下是一些公认的、会影响药品微生物变质的参数：

营养因素

• 微生物的生长主要依赖于碳源或氮源，这些物质存在于有机和无机物质中。
• 许多制剂的复杂性为多种细菌提供了丰富的营养来源，从而导致其营养成分的显著差异。
• 在配方中使用原始的植物或动物成分可以创造一个更加营养丰富的环境。
• 通过高效离子交换工艺制备的水通常含有足够的营养物质，可以支持革兰氏阴性水传播细菌（如假单胞菌）的生长。

pH值

• 极端的 pH 值可以防止微生物的侵袭。
• 在中性环境下，细菌变质现象更为常见。有报告指出，在抗酸剂混合物、调味漱口液以及蒸馏水或去矿物质水中检测到了假单胞菌和革兰氏阴性细菌。
• 当 pH 值高于 8 时（例如在基于肥皂的乳液中），产品变质的情况较为罕见。
• 在pH值较低的产品中（例如，pH值为3-4的果汁味糖浆），霉菌或酵母的滋生更为常见。
• 酵母可以代谢有机酸，从而提高pH值，使其达到适合细菌二次生长的水平。

包装设计

• 包装对特定制剂的微生物稳定性有着重要影响，因为它可以限制储存和使用过程中污染物的进入。
• 在容器设计方面，人们投入了大量的精力，以确保用于注射给药的药品不会受到污染物的污染。
• 为防止皮下注射后针头拔出时微生物进入多剂量注射瓶，必须使用自密封橡胶垫。
• 当药品需要依靠其较低的水分活度（Aw）来防止变质时，包装材料（如条状铝箔）必须由防潮材料制成，并且必须具备完全有效的密封性能。
• 在潮湿的环境中，纸板外包装和标签容易成为微生物滋生的温床，因此通常会添加防腐剂来降低损坏的风险。

污染物接种量

• 药品的降解速度取决于其中微生物的数量。
• 与大型微生物群体相比，小型微生物群体表现出较少的降解性变化。
• 然而，仅接种物的数量并不能直接反映产品变质的可能性。
• 在维护不善的溶液中，即使假单胞菌的数量很少，也可能比含有大量真菌和细菌孢子的片剂带来更大的危险。

储存温度

• 药品在-20°C至60°C的温度范围内都可能发生变质。
• 导致食品变质的细菌种类可能取决于储存温度。
• 将医院生产的药品原料和全肠外营养（TPN）制剂深冻至-20°C或更低温度，是标准的保存方法，以便长期使用。
• 复溶后的糖浆和多剂量眼药水包装有时会附带警告，要求将其存放在低温环境中（例如家用冰箱，8°–12°C），以减少使用过程中意外引入污染物的风险。

水分含量

• 产品的水分活度（Aw）可以用来评估配方中未结合的水分比例，这些水分可能会促进微生物的生长。
• 大多数微生物在水分活度较高的环境中生长旺盛。
• 通过使用糖、聚乙二醇或氯化钠来降低制剂的水分活度，或者通过干燥处理，可以防止制剂受到微生物的污染。

氧化还原电位

• 微生物依赖其环境中的氧化还原平衡（即氧化还原电位）来生存，因为它们需要适当的末端电子受体。
• 由于脂肪和油脂具有较高的氧溶解度，即使是比较粘稠的乳液也可能具有较高的氧化还原电位。