β-阻滞剂的系统评价（Systematic Assessment of Beta Blockers）
- DC1与异丙肾上腺素的不同之处在于，它的3'4-位上的羟基被两个氯原子取代了。尽管如此，DC1的效力仍然低于异丙肾上腺素。
- 普萘洛尔（Propranolol）是衡量其他β-阻滞剂疗效的黄金标准。其结构中包含一个OCH2基团，该基团位于芳香环与乙胺侧链之间。
- 这些分子的拮抗作用是由于其含有 OCH2 基团。然而，事实并非如此，因为有些含有 - OCH2 基团的分子实际上是强效的β-激动剂。
- 他们的β1选择性也受到芳香环的影响。
- 芳香环上的强取代基以及缺乏间位取代基，是多种心脏选择性β-阻滞剂（包括普萘洛尔）共有的结构特征。
- 需要将 S 中的碳原子完全被 B-OH 替换，才能达到最大的 B-阻断效果。
- 在治疗领域，普萘洛尔以及其他大多数β-阻滞剂通常以外消旋混合物的形式使用。唯一的例外是左布诺洛尔（levobunolol）、蒂莫洛尔（timolol）和苯丁洛尔（penbutolol），这三种药物都使用(S)对映体。
- 像叔丁基、异丙基这样的分支且体积较大的N-烷基官能团，已被发现对B-拮抗活性具有重要作用。
- 其活性要求侧链上必须含有一个醇基团。
- 研究发现，在某些情况下，用 CH、S 或 NCH3 等基团对醚键（-O-）进行异构取代会带来负面影响。
- 为了正常发挥作用，胺类化合物中的氮元素应当始终来自次级来源（即非直接参与胺类合成的氮源）。
普萘洛尔
作用机制：β-阻滞剂属于非选择性药物，能够同时阻断β1和β2受体，对这两种受体的阻断作用强度相当。
SAR
- 侧链的延长会阻碍关键功能基团与同一受体位点的结合。
- 亲脂性较高的β-阻滞剂包括普萘洛尔。
合成；制备
**治疗用途**：普萘洛尔被批准用于治疗心绞痛、既往心肌梗死、高血压、心脏疾病、偏头痛的预防以及特发性震颤。它也可以用于治疗中枢神经系统（CNS）疾病。常见的副作用包括睡眠障碍（如失眠和噩梦）。糖尿病患者或甲状腺功能亢进的患者应谨慎使用普萘洛尔，因为该药物可能会掩盖低血糖的症状。此外，嗜铬细胞瘤患者使用普萘洛尔可能会加重外周血管疾病和雷诺综合征；同时，如果没有先使用降压药物，高血压症状可能会进一步恶化。
美托洛尔
**作用机制**：尽管美托洛尔能够同时结合β1和β2肾上腺素能受体，但其确切的作用机制仍不清楚。该药物本身几乎不具有拟交感作用，局部麻醉（膜稳定作用）和心肌抑制作用也相对较弱。眼压测量和荧光光度法均表明，β-肾上腺素能阻滞剂能够减少房水的产生；房水流出量的轻微增加可能是其降低眼压的另一个原因。
**代谢**：由于美托普洛尔在人体内会迅速且完全地脱乙酰化，因此所有的药代动力学数据实际上都是关于脱乙酰美托普洛尔的。
**治疗用途**：美托洛尔除了能够阻断β1和β2肾上腺素能受体外，还具有抗交感神经作用、直接的心肌抑制作用以及局部麻醉（膜稳定）作用。它被用于治疗患有原发性开角型青光眼或高眼压症患者的高眼内压。当局部应用于眼部时，无论是否伴有青光眼，美托洛尔都能降低过高或正常的眼内压。眼内压升高会导致与青光眼相关的视力丧失和视神经损伤。与胆碱能药物不同，美托洛尔不会引起瞳孔缩小，对瞳孔大小和调节能力的影响也非常微小。
不良反应：使用后可能会出现暂时性的眼睛刺激、视力模糊、眼睛流泪、头痛、嗜睡或头晕等症状。虽然几率较低，但仍有发生以下严重副作用的风险：呼吸困难、恶心、胸闷、左臂疼痛、身体一侧无力、言语不清以及意识混乱。
阿替洛尔
作用机制：该药物作为B1受体的选择性拮抗剂，具有β受体阻滞作用，用于治疗心脏病和高血压。
**代谢**：阿替洛尔在肝脏中几乎不发生代谢，其吸收后的部分主要通过肾脏排泄。在24小时内，静脉注射剂量的85%以上会通过尿液排出体外，而口服剂量的这一比例约为50%。
**治疗用途**：阿替洛尔可用于治疗多种疾病，包括高血压、心绞痛、长QT综合征、急性心肌梗死、室上性心动过速、室性心动过速以及酒精戒断症状。
不良反应：阿替洛尔是一种β-阻滞剂，最初被发现具有较高的引发2型糖尿病的风险。因此，2006年6月，在英国，它的使用级别被下调为治疗高血压的第四线药物。
与其他抗高血压药物相比，使用阿替洛尔治疗高血压对心血管疾病的预防效果（如心肌梗死、中风）较弱。在某些情况下，阿替洛尔的表现甚至不如其他药物。此外，研究表明阿替洛尔对降低死亡率没有积极作用，反而可能增加老年人的死亡风险。
贝他索洛尔
**作用机制**：贝塔索洛尔通过抑制心脏和血管平滑肌中的β(1)-肾上腺素能受体，从而阻断儿茶酚胺对这些受体的刺激作用。当心率、心输出量以及收缩压和舒张压降低时，上述所有因素都会得到改善，同时可能伴随反射性体位性低血压的发生。除了阻断β(2)-肾上腺素能反应外，贝塔索洛尔还可能因直接影响平滑肌而引发支气管痉挛。
代谢过程主要发生在肝脏。大约15%的给药剂量以未改变的形式从体内排出，其余的代谢物几乎没有治疗作用。
**治疗用途**：这种药物用于治疗高血压。通过降低血压，可以预防中风、心脏病发作和肾脏疾病。贝塔索洛尔（Betaxolol）是一种被称为“β受体阻滞剂”的药物。此外，还有肾上腺素（Epinephrine）和睾酮（Testosterone）等物质，它们会对心脏产生影响。这种药物通过抑制体内的这些天然物质来发挥作用，从而降低心率和血压。
不良反应 - 随着您的身体逐渐适应这种药物，您可能会出现头晕、头痛、嗜睡等症状。此外，睡眠问题、性功能下降、胃痛、恶心、腹泻、喉咙痛、手脚冰凉、眼睛干涩、刺痛感、麻木以及乏力也都是可能的副作用。
比索洛尔
**作用机制**：比索洛尔通过抑制心肌和心脏传导组织中的β1肾上腺素能受体（心脏特异性受体）来保护心脏。β1受体主要存在于心肌细胞和心脏传导组织中，同时也存在于肾脏的某些肾小球旁细胞中。肾上腺素和去甲肾上腺素激活β1肾上腺素能受体会引发一系列信号传导反应（涉及Gs蛋白和cAMP），从而增加心肌的收缩力和心率以及心脏起搏器的活动频率。比索洛尔能够阻断这一信号传导过程，降低心肌和心脏起搏器细胞的肾上腺素能兴奋作用。交感神经张力降低会导致心肌收缩力减弱以及起搏器的心率下降。
**代谢**：比索洛尔的绝对生物利用度很高（90%），这是因为它几乎被完全吸收（超过90%），且首过效应较低（仅10%）。
食物摄入对药物的生物利用度没有影响。
**治疗用途**：除了用于治疗高血压、心肌缺血和充血性心力衰竭外，比索洛尔还能预防心脏病发作的复发，并减少其造成的损害。比索洛尔是一种降压药。在治疗心肌缺血时，该药物通过降低心肌的活动来减少对氧气和营养的需求；尽管血液供应减少，但仍能满足心肌对氧气和营养的基本需求。
不良反应：过量的症状包括疲劳、低血压、低血糖、支气管痉挛和心动过缓。当该药物用于肺部或肝脏时，高剂量可能导致支气管痉挛和低血糖。肺部的β2受体调节支气管痉挛，而肝脏中的β2受体则调节糖原分解和葡萄糖合成。
艾司莫洛尔
作用机制：艾司莫洛尔（Esmolol）与其他β-阻滞剂类似，通过竞争性结合受体位点来抑制交感神经递质的激动作用。该药物具有心脏选择性，因为它主要抑制心脏组织中的β-1受体。一般来说，所谓的“心脏选择性β-阻滞剂”确实具有较高的心脏选择性；在低剂量下，它们主要阻断β-1受体，但随着剂量增加，也会开始抑制β-2受体。
代谢：艾司莫洛尔的酶促合成主要发生在红细胞的细胞质中，而不是在血浆或红细胞膜中。
治疗用途：在麻醉状态下，用于终止室上性心动过速、阵发性心房颤动或扑动以及心律失常。在心脏手术期间和术后，用于降低心率和血压；同时也可用于心肌梗死的早期治疗。
不良反应：无症状性低血压（25-38%）和有症状性低血压（12%），恶心、头晕、嗜睡、烦躁、定向障碍、头痛、乏力以及呕吐。
美托洛尔
**作用机制**：美托洛尔能够抑制心肌细胞中的β1肾上腺素能受体，从而增加窦房结动作电位的第四相斜率（减少Na+的吸收）并延长第三相的复极化时间（减缓K+的释放）。此外，它还能抑制去甲肾上腺素引起的肌浆网（SR）中Ca2+的泄漏以及自发的SR Ca2+释放，这两种现象都是导致心房颤动的重要原因。
SAR
- β1-肾上腺素受体拮抗剂的一个常见结构特征是：在芳香环上存在适当大小的侧链取代基，同时没有甲基（Meta）取代基。
- 4-取代的芳氧丙醇胺类化合物是选择性的B1受体阻滞剂。
**治疗用途**：该药物用于治疗高血压、急性心肌梗死、室上性心绞痛和室性心动过速。此外，它还用于治疗偏头痛和充血性心力衰竭。
不良反应：头晕、嗜睡、疲劳、腹泻、梦境异常、睡眠困难、抑郁以及视力问题是一些可能的副作用，尤其是在较高剂量下。吸烟可能会加剧美托洛尔引起的手脚麻木和冰冷感。普萘洛尔和美托洛尔属于亲脂性β受体阻滞剂，它们比那些亲脂性较低的同类药物更容易穿过血脑屏障，因此可能导致失眠和梦境异常等睡眠障碍。
拉贝洛尔和卡维地洛
作用机制：这两种药物都具有抗高血压作用，并且能够阻断α、β1和β2受体。
SAR
- 当α1-受体激动剂的叔丁基或异丙基基团被更大的基团取代时，其激动活性会降低，而拮抗活性则会增加。
- 卡维地洛的β-阻断作用预计是其α-阻断活性的10到100倍。
- 拉贝洛尔是一种β-拮抗剂，其效果优于α-拮抗剂。它同样含有两个不对称碳原子，并以四种异构体的形式存在。
- 拉贝洛尔的β-阻断活性由(1R, 1'R)异构体体现，而α-阻断活性则由(1S, 1'R)异构体体现。其中，(1S, 1'R)异构体的活性更强。
- 卡维地洛是一种同时具有β-肾上腺素受体阻断作用和α-肾上腺素受体阻断作用的β受体阻滞剂。只有(S)对映体具有β-阻断活性。
- 这两种对映体都是α1受体的拮抗剂。
治疗用途：这些药物用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、青光眼和充血性心力衰竭。
SAR
**丙戊酸的结构-活性关系（Structure-Activity Relationship, SAR）**
- 增加侧链的长度可以防止所需的功能性基团错误地结合到同一受体的另一侧。
- 芳氧基芳胺的侧链具有一个官能团，该官能团能够将羟基和胺基在分子中的位置重新排列到几乎相同的位置。
- 芳氧基吡咯烷胺与芳基乙烷胺结构部分具有高度相似性。
- 芳氧基吡咯烷胺的毒性比芳氧基乙醇胺更强。
虽然已知米特拉诺洛尔（metirranolol）能够结合β1和β2肾上腺素受体，但它本身并没有显著的拟交感活性，仅具有轻微的局部麻醉作用（稳定细胞膜）和心肌抑制作用。有研究表明，这类眼科用β-肾上腺素阻断剂能够减少房水的产生，这一点通过超声心动图和荧光测温法得到了证实。
**乙醇胺的结构-活性关系（SAR）**
阿替洛尔是一种心脏选择性β受体阻滞剂，之所以被称为“心脏选择性”，是因为它作为抗剂时，与β1肾上腺素受体的结合亲和力是β2受体的26倍。这种对β1受体的选择性作用导致了心脏选择性的效果，因为β1受体在心脏组织中的分布更为广泛。虽然在治疗剂量下仍可能与其他β2受体（甚至β3受体）发生一定程度的结合，但由这些受体介导的效应相比非选择性药物要显著减弱。由于β1和β2受体属于G蛋白偶联受体，因此阻断它们的活性会降低腺苷酸环化酶（ACA）的活性，进而影响通过环磷酸腺苷（cAMP）和蛋白激酶A（PKA）传递的下游信号通路。
类似的抑制事件也发生在骨骼平滑肌中，这些事件通过抑制肌球蛋白轻链激酶（myosin light-chain kinase）来调节肌肉松弛，从而降低其对钙离子（calcium）的亲和力。RKAs（Rythmic Kinases A类）还通过抑制肌球蛋白三磷酸酶（inositol trisphosphate receptor）和肌球蛋白C（myosin C）的活性，来阻断由Gq蛋白介导的钙离子释放途径，进而抑制细胞内的钙离子释放。像阿替洛尔（atenolol）这样的β-阻断剂如果能够拮抗这种活性，就可能会增加骨骼肌的收缩力。
β-羟基丁酸酯的结构-活性关系（SAR）
贝塔阻滞剂能够选择性地阻断心脏和血管平滑肌中的β1-肾上腺素能受体。这会导致心率下降、心输出量减少、系统血压和舒张压降低，从而可能缓解反射性交感神经兴奋引起的高血压。此外，贝塔阻滞剂还能部分阻断支气管和血管平滑肌中的β2-肾上腺素能受体，进而引起支气管收缩。
双氯芬酸的结构-活性关系（SAR）
尽管比索洛尔的抗高血压机制尚未完全阐明，但据认为其治疗效果是通过拮抗β1-肾上腺素受体来实现的，从而降低心脏输出量。比索洛尔是一种具有竞争性的、心脏选择性β1-肾上腺素受体拮抗剂。当β1-肾上腺素受体（主要存在于心脏中）被肾上腺素等兴奋性神经递质激活时，血压和心率都会升高，导致心脏负荷增加，进而增加对氧气的需求。比索洛尔通过竞争性抑制β1-肾上腺素受体，减少心脏的工作负荷和对氧气的需求，从而降低心脏负荷。
**Esmolol的结构-活性关系（SAR）**
与其他β-阻滞剂类似，艾司莫洛尔通过竞争性地结合受体来阻断交感神经递质的效应。由于它主要阻断心脏组织中的β1受体，因此被认为具有心脏选择性。一般来说，这类所谓的“心脏选择性β-阻滞剂”实际上也具有相对的心脏选择性：在较低剂量下，它们仅阻断β1受体；随着剂量的增加，才会开始阻断β2受体。在 therapeutic doses（治疗剂量）下，艾司莫洛尔不具备内在的拟交感活性（ISA）或膜稳定作用（类似奎尼丁的作用）。其抗心律失常作用是由于阻断了心脏起搏细胞的肾上腺素能刺激。根据Vaughan Williams的抗心律失常药物分类法，β-阻滞剂被归类为II类药物。
**甲氧氯普胺的结构-活性关系（SAR）**
美托洛尔是一种β1-肾上腺素能受体抑制剂，专门作用于心脏细胞，对β2-肾上腺素能受体的影响可以忽略不计。这种抑制作用通过产生负性的 chronotropic（变时性）和 inotropic（变力性）效应来降低心脏输出量，同时不会对膜稳定性产生任何影响，也不会表现出任何类似交感神经系统的活性。
**拉贝洛尔的结构-活性关系（SAR）**
拉贝洛尔非选择性抑制β-肾上腺素能受体，同时选择性抑制α-1-肾上腺素能受体。口服给药时，其β-阻断作用是α-阻断作用的3倍；静脉给药后这一作用增强至6.9倍。抑制α-1-肾上腺素能受体可导致血管扩张和血管阻力降低，从而降低站立时出现的血压升高。抑制β-1-肾上腺素能受体还会轻微降低心率。抑制β-2-肾上腺素能受体会引起拉贝洛尔的一些副作用（如支气管收缩），但这些副作用可能因α-1-肾上腺素能受体的抑制作用而得到缓解。拉贝洛尔能够长期维持血管扩张状态，且不会显著降低心脏输出量或心率。
**沙丁胺醇的结构-活性关系（SAR）**
沙维地洛通过抑制β-肾上腺素能受体来抑制运动诱发的胸痛。沙维地洛对α-1肾上腺素能受体的作用可以放松血管中的平滑肌，从而降低血管的阻力，并整体降低血压。在较高剂量下，还可以观察到其对钙通道的阻断作用和抗氧化活性。沙维地洛的抗氧化活性能够防止低密度脂蛋白的氧化，并减少其进入冠状动脉。