在制药行业中，确保产品的质量完整性是一项强制性要求。所有生产出来的产品都必须达到在上市前已经确定的安全性、有效性和纯度标准。任何无法满足这些标准的制造过程、产品或系统都被称为“不符合规定”（non-conformance）。
未能有效管理不符合标准的情况可能导致产品从市场上召回、受到监管机构的处罚，并损害消费者对企业的信心。通过了解什么是不符合标准以及其原因，同时制定策略确保产品始终符合相关标准和质量要求，您将能够持续改进您的业务。
本文解释了“不符合规范”（non-conformance）的定义，并探讨了导致这种情况的一些最常见原因，以及如何制定相应的流程来避免这些问题。
“非合规（Non-Conformance, NC）”指的是任何不符合规定标准、规范或要求的情况，无论这些情况发生在原材料接收阶段还是生产过程中的任何环节，直至产品分销阶段。遵守现行药品生产质量管理规范（Current Good Manufacturing Practices, cGMP）要求制造商确保其生产过程符合既定的标准操作规程（Standard Operating Procedures, SOP）；任何偏离这些SOP的行为都必须有相应的文件记录、调查以及问题解决措施。
属于 NC（Non-Conformance）范畴的行动类型有很多。以下是一些例子：
测试样品出现了超标（OOS）的结果。
标签或包装有误。
在制造过程中发生的制造设备故障。
批生产过程的记录不完整。
使用了未经批准的原材料或生产工艺。
在不符合质量要求的情境下，任何一次未能达到规定标准的情形都应被视为一个信号，表明该公司的质量管理体系存在不足或需要改进。
关键不符合项的例子包括：
受污染的批次产品
使用过期的原材料
缺少关键工艺步骤
上述所有类型的严重不符合项都会导致批次产品被拒收、产品召回，或者引发与患者安全相关的合规性问题，进而导致监管层面的升级处理。
主要不符合项的例子包括：
设备确认不充分
未充分遵守已批准的程序。
不当的变更控制措施，或未按照批准程序进行操作（即出现偏差）。
轻微不符合规定的例子包括：
**日志簿中缺少签名**
- 文件格式错误
设备校准的轻微延误
所有轻微的不符合项，即使看似微不足道，如果被忽视或反复出现，都可能演变成重大的合规风险。
在检查和审计中发现的不合规行为的常见原因包括：
**监管后果：**不符合法规要求的情况通常会导致FDA发出483表格或警告信。如果问题持续存在，最终可能会引发进口禁令、许可证暂停或产品禁售。
2. 操作层面的影响：返工、批次报废以及生产过程中的停机时间都会导致制造成本增加，并造成资源的浪费。
3. 声誉影响：产品召回和合规性违规会直接损害公司的声誉、信誉以及患者对公司的信任。
4. 对患者安全的影响：影响制剂强度、纯度或无菌性的不符合规定问题会构成严重的健康风险。
因此，预防和主动管理不符合要求的情况是药品质量体系的重要组成部分。
建立一个完善的系统来追踪制造、采购和交付之间的沟通，为有效管理不合格情况提供了基础。
为了有效推动持续改进，我们已在整个组织范围内制定并实施了以下策略：
通过跟踪以下关键绩效指标（KPIs），来监控您公司各项必要运营的指标情况：
在制药行业中，违规行为是一个不幸的现实；然而，通过建立积极的预防措施，可以减少违规发生的次数及其对公司的影响。积极的预防策略包括改进系统的流程，以及提供强化药品生产质量管理规范（GMP）的培训计划。有效的纠正与预防措施（CAPA）系统的目标是通过识别问题的根本原因并采取纠正措施，帮助制造商尽可能保持高质量的标准，从而防止未来的违规行为。
除了保护患者免受可能有害的产品的伤害外，防止违规行为还有助于维护客户和公众的信任，并维护整个制药行业的信誉。
未能有效管理不符合标准的情况可能导致产品从市场上召回、受到监管机构的处罚，并损害消费者对企业的信心。通过了解什么是不符合标准以及其原因，同时制定策略确保产品始终符合相关标准和质量要求，您将能够持续改进您的业务。
什么是药品生产中的不符合项（Non-Conformance）？
在制药行业中，“非合规”（non-conformance）是指在药品的生产或交付过程中出现的偏离标准操作的行为。这种行为可能会对药品的质量、过程控制以及合规性产生负面影响。“非合规（Non-Conformance, NC）”指的是任何不符合规定标准、规范或要求的情况，无论这些情况发生在原材料接收阶段还是生产过程中的任何环节，直至产品分销阶段。遵守现行药品生产质量管理规范（Current Good Manufacturing Practices, cGMP）要求制造商确保其生产过程符合既定的标准操作规程（Standard Operating Procedures, SOP）；任何偏离这些SOP的行为都必须有相应的文件记录、调查以及问题解决措施。
属于 NC（Non-Conformance）范畴的行动类型有很多。以下是一些例子：
测试样品出现了超标（OOS）的结果。
标签或包装有误。
在制造过程中发生的制造设备故障。
批生产过程的记录不完整。
使用了未经批准的原材料或生产工艺。
在不符合质量要求的情境下，任何一次未能达到规定标准的情形都应被视为一个信号，表明该公司的质量管理体系存在不足或需要改进。
不合格类型的分类
在制药行业中，不合格情况的分类主要依据某一问题对产品安全性、产品疗效或法规合规性的潜在影响程度。对这些不合格类型进行分类，有助于制药制造商制定相应的纠正措施，以尽量减少其带来的不良后果。**严重不符合项**
严重不符合规范的情况会直接影响到患者的安全、产品的有效性以及/或法规的合规性。关键不符合项的例子包括：
受污染的批次产品
使用过期的原材料
缺少关键工艺步骤
上述所有类型的严重不符合项都会导致批次产品被拒收、产品召回，或者引发与患者安全相关的合规性问题，进而导致监管层面的升级处理。
2. 重大不符合项
重大不符合项虽然不会直接影响产品的安全性，但会对产品的过程控制及数据完整性产生显著影响。主要不符合项的例子包括：
设备确认不充分
未充分遵守已批准的程序。
不当的变更控制措施，或未按照批准程序进行操作（即出现偏差）。
3. 轻微不符合项
轻微的不符合项对产品质量和GMP合规性的影响是有限或间接的。轻微不符合规定的例子包括：
**日志簿中缺少签名**
- 文件格式错误
设备校准的轻微延误
所有轻微的不符合项，即使看似微不足道，如果被忽视或反复出现，都可能演变成重大的合规风险。
不符合要求的常见原因
不符合规范的情况很少是偶然发生的。最常见的原因包括流程设计不完善、人为错误以及系统设计不足。在检查和审计中发现的不合规行为的常见原因包括：
人为错误
操作人员可能不遵守操作规程，误解文件中的指示，或者未能按照要求完成所有必要的步骤。操作人员出现错误的原因有很多，包括缺乏适当的培训或教育、疲劳，以及程序不够明确。记录不规范的程序
记录不充分或过时的标准操作规程（SOPs）常常导致操作人员在执行操作时出现不一致的情况。当操作规程表述模糊或缺乏具体指导时，就很容易出现偏离规程的行为。3. 未维护的设备
故障或校准不准确的设备可能会影响工艺的稳定性，并对测试结果的准确性产生负面影响。4. 原材料质量问题
制造工艺不完善或受到污染的原材料会导致产品不符合制造商规定的质量标准。供应商资质审核程序不完善也会加剧这一问题。5. 工艺中的变异（或：工艺参数的偏差）
工艺中的某些因素（包括但不限于温度、压力、混合时间等）如果未得到有效控制，会导致产品的特性与预期不符。文件中的错误
在FDA的警告信中，经常提到批生产记录中的错误、信息缺失、日期填写错误以及记录不完整等问题。未经记录的变更控制流程的变更
在未评估修改过程或设备可能带来的风险的情况下对其进行修改，可能会引入新的和/或意外的风险。不符合规定的影响
未能解决或管理不符合规定的问题，可能会对公司和患者带来严重的风险。**监管后果：**不符合法规要求的情况通常会导致FDA发出483表格或警告信。如果问题持续存在，最终可能会引发进口禁令、许可证暂停或产品禁售。
2. 操作层面的影响：返工、批次报废以及生产过程中的停机时间都会导致制造成本增加，并造成资源的浪费。
3. 声誉影响：产品召回和合规性违规会直接损害公司的声誉、信誉以及患者对公司的信任。
4. 对患者安全的影响：影响制剂强度、纯度或无菌性的不符合规定问题会构成严重的健康风险。
因此，预防和主动管理不符合要求的情况是药品质量体系的重要组成部分。
对不合格项的有效管理
一旦发现非正常情况（Non-Normalities），必须从最初识别问题开始，系统地采取一系列措施直至问题得到解决（through corrective action）。在每个步骤中，都必须执行以下一系列操作：识别与报告
不合格项可以在过程中检查、通过测试或通过审核过程中被发现。一旦发现不合格项，就需要记录下所有相关细节。2. 分类；归类
不符合项必须根据其严重程度以及对产品质量或患者安全潜在影响的程度，被分类为“关键性（critical）”、“重大性（major）”或“轻微性（minor）”。3. 调查
应运用根本原因分析技术来查明不合格项的根本原因。常用的分析工具包括“5个为什么”（5 Why’s）、鱼骨图（Fishbone Diagram）和失效模式与效应分析（Failure Mode and Effect Analysis, FMEA）。纠正与预防措施（CAPA）
CAPA将明确为解决当前不符合规定的事件需要采取的纠正措施，并规定为防止类似事件再次发生必须执行的步骤。在此过程中，应设定一个实际的时间框架，并确认这些纠正措施的有效性。5. 记录保存
所有记录都将按照 21 CFR Part 211.192 的要求进行保存。在任何情况下，除非确认所采取的纠正措施有效，否则不符合规定的情况都不会被关闭（即不会被视为已得到解决）。建立一个完善的系统来追踪制造、采购和交付之间的沟通，为有效管理不合格情况提供了基础。
防止不符合规定的方法
预防不合格情况通常比事后通过纠正措施来处理要更具成本效益。此外，还有多种主动策略可以减少不合格事件的发生，同时促进组织内部持续改进的文化。为了有效推动持续改进，我们已在整个组织范围内制定并实施了以下策略：
2. 实施强化培训计划
要求所有员工参加定期的、基于能力的培训计划，这进一步强调了合规性的重要性（即必须遵守相关法规）。通过结合复习性培训和在职培训，可以更有效地确保员工掌握所需的知识以及正确的操作方法。2. 定期更新标准操作规程（SOPs）。
标准操作规程（SOPs）必须根据任何法规变更或工艺变更至少每年更新一次。SOPs必须清晰易懂，所有操作人员都必须能够查阅到它们。3. 实施严格的设备确认与维护流程。
必须为所有设备制定预防性维护（PM）和校准计划。应采用自动化流程和警报系统，以帮助操作员减少出错的可能性。4. 加强供应商资质审核流程
定期对供应商进行审计和监控，确保他们提供的原材料和包装组件符合质量标准。任何生产过程中使用质量低下的原材料或组件，通常是导致产品不符合质量要求的主要原因之一。使用实时过程监控（Real-Time Process Monitoring）。
利用过程分析技术（Process Analytical Technology, PAT）和统计过程控制（Statistical Process Control, SPC）来及早发现过程偏差，并在过程稳定性受到破坏之前进行纠正。6. 定期进行内部审核。
内部审核是一种内部评估机制，旨在发现监管过程中可能存在的合规性问题或被遗漏的环节，并根据审核结果制定相应的纠正与预防措施（CAPA）。数据完整性培训
组织内的所有相关员工都必须接受关于 ALCOA+（可追溯性、可读性、及时性、原始性、准确性）原则的培训。数据完整性方面的违规行为通常会在检查报告中被记录下来。8. 质量文化建设
营造一种质量文化环境将鼓励员工报告任何偏差。如果一个组织在生产过程中非常重视质量，那么隐藏的问题就会更少。9. 加强部门间的沟通协作
建立跨部门的沟通机制有助于尽早发现潜在问题。质量保证部门、生产部门、维护部门以及研发部门需要紧密合作。持续改进与趋势分析
避免未能满足要求的情况绝不应只是一次性的解决方案。随着时间的推移，持续的评估会揭示出一些趋势或指标，这些趋势或指标可能表明存在常见问题、需要改进的地方，或者两者兼而有之。通过跟踪以下关键绩效指标（KPIs），来监控您公司各项必要运营的指标情况：
- 每批次的偏差数量。
- 纠正与预防措施（CAPA）的完成时间表。
- 审计发现复发率。
- 批次拒收率。
在制药行业中，违规行为是一个不幸的现实；然而，通过建立积极的预防措施，可以减少违规发生的次数及其对公司的影响。积极的预防策略包括改进系统的流程，以及提供强化药品生产质量管理规范（GMP）的培训计划。有效的纠正与预防措施（CAPA）系统的目标是通过识别问题的根本原因并采取纠正措施，帮助制造商尽可能保持高质量的标准，从而防止未来的违规行为。
除了保护患者免受可能有害的产品的伤害外，防止违规行为还有助于维护客户和公众的信任，并维护整个制药行业的信誉。