药品生产设施的确认要求

设施确认（Facility Qualification）是任何制药生产设施实施药品生产质量管理规范（GMP）过程中的关键步骤。这一过程间接确保了用于生产的设备、公用设施和系统都得到了正确的安装和操作，从而能够持续生产出高质量的产品。 


美国食品药品监督管理局（USFDA）等监管机构，以及欧洲药品管理局（EMA）和世界卫生组织（WHO）等国际监管机构，要求制药制造商在遵守《药品生产质量管理规范》（GMP）的同时，必须证明其生产设施符合相关资格标准。

在本文中，我们将了解设施确认（facility qualification）包括哪些内容、设施确认的各个阶段、如何记录确认过程，以及监管机构对此的期望。

什么是设施确认（Facility Qualification）？

设施确认（Facility Qualification）通过详细的文件记录来验证：生产厂房及其所有组成部分、相关系统均已按照规范要求进行安装，并且能够正常运行、发挥其预定功能。这一过程确保制药设施能够持续地按照既定的规格和质量保证标准生产制剂产品。

此外，简单来说，设施确认（facility qualification）的目的是证明实际安装的设备与设计要求是一致的。设施确认是整个验证过程的一部分，不仅针对设备，还包括公用设施和工艺流程。

设施确认流程确保了所有被认定为对药品生产至关重要的系统（如暖通空调系统、供水系统、压缩空气系统以及洁净室环境）均符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求。

设施确认的重要性

设施确认（Facility Qualification）是组织质量管理体系（QMS）的重要组成部分，而不仅仅是一项简单的法规要求。以下是几个说明设施确认为何至关重要的例子：

**法规遵从性：** 美国食品药品监督管理局（USFDA）和世界卫生组织（WHO）的药品生产质量管理规范（GMP）要求企业提供相关确认文件，以证明其符合GMP要求。
2. 产品质量保证：设施确认过程确保了设施环境的所有方面以及安全生产药品所需的所有系统都已到位。
3. 操作一致性：设施的确认（qualification）确保设备和设施能够在受控且可重复的条件下持续稳定地运行。
4. 风险缓解：通过确认流程，可以识别并减少潜在的污染、混淆以及设备故障等问题。
5. 审计准备情况：经过适当认证的设施已经建立了完善的控制体系，因此，在这样的设施中出现审计问题的可能性较低。

如果一个生产设施未通过相关认证（如 GMP 合规性评估），即使设计非常完善，也可能会导致产品质量低下。

确认与验证之间的关系

确认（Qualification）是验证（Validation）过程的一部分。验证是一个整体性的过程，旨在证明某个系统已经按照其设计目的得到了开发。确认主要关注设施、公用设施和设备的相关要求。
验证 = 安装确认（IQ）+ 运行确认（OQ）+ 性能确认（PQ）
这四个阶段既适用于设备，也适用于设施。现在让我们详细了解一下每一个阶段。

设施确认的阶段

设计确认（Design Qualification, DQ）

设计确认（Design Qualification）是确认流程的初始阶段，其目的是验证设施设计是否符合药品生产质量管理规范（GMP）以及项目的相关要求。

DQ包含几个主要组成部分：
- 布局审查、流程图审查以及用户需求规格（URS）的审核
**清洁区与非清洁区的逻辑分隔验证**
空气压力差以及物料输送系统的验证
验证公用设施（如暖通空调系统、纯化水系统）是否能够支持正在实施的工艺流程。
例如，在设计审查（DQ）阶段，质量保证（QA）部门会验证洁净室的设计是否符合ISO 7级标准，并确保物料的流动方向是单向的。

安装确认（IQ）

安装确认（Installation Qualification, IQ）用于验证设施、设备及其配套设施是否按照设计和制造商的规格进行安装。安装确认可能包括以下验证活动：
根据工程图纸对设备进行安装确认（IQ）。
**建筑材料（不锈钢、环氧树脂、PVC）的验证，以确保符合用户要求（URS）**
监测设备的校准
空气过滤器、压力表和温度传感器的验证
验证所有公用设施（如电力、水和压缩空气）均能正常运行，并已连接到位。
- 审查供应商的文件和证书。

IQ（安装确认）将在进行任何操作测试之前，确认所有组件都已正确安装并完成相应的文档记录。

3. 运行确认（OQ）

操作确认（Operational Qualification, OQ）用于验证系统在指定区域内的安装情况及其功能是否正常。与操作确认相关的典型活动包括：
测量流速、进行压差测试以及监测温度均匀性。
通过HEPA过滤器完整性测试、气流研究以及紧急恢复时间来验证暖通空调（HVAC）系统的性能。
- 测试报警装置、联锁系统以及控制系统
对纯化水系统、压缩空气系统和蒸汽系统进行性能测试。
- 用于性能确认的文档软件和自动化控制系统

结果必须证明在模拟使用条件下能够获得一致且可靠的性能。

4. 性能确认（Performance Qualification, PQ）

PQ（性能确认）用于验证设施在延长生产周期下的性能是否符合预期。与PQ相关的典型活动包括：
在多个不同的生产周期中，监测洁净室内的环境条件。
- 制定存储区域的温度和湿度控制图
- 在生产过程中审查人员和物料的流动情况
验证暖通空调（HVAC）和公用系统结果的重复性。
以与正常生产操作相同的方式评估产品质量。

PQ（性能确认）是设施操作合格认证的最后一步，它证明了设施长期运行的性能稳定性。

设施确认中包含的系统和区域

设施必须通过以下方面的确认：
生产和洁净区：暖通空调（HVAC）系统的运行情况，包括空气分类、颗粒计数以及压力差值。
HVAC系统：包括空气处理装置、过滤器、风管以及用于调节温度和湿度的控制系统。
水系统：纯化水系统、注射用水系统以及水分配回路。
压缩空气/氮气系统：需对油分、水分和颗粒物进行质量检测。
照明与电源：应急照明、电源插座的验证以及电压稳定性的检测。
储存区域：仓库、冷藏库、隔离区等的温度监测。
排水系统和管道：需验证所有排水管的坡度、是否便于清洁及维护，以及用于制造排水管道的材料等。

设施确认所需的文件

设施确认（Facility Qualification）需要大量的文件来确保在整个确认过程中的可追溯性、验证和批准。所需的文件包括：

• 用户需求规格（User Requirement Specifications，URS）
• 设计确认报告（Design Qualification Report, DQ）
• 安装确认方案（IQ）、运行确认方案（OQ）、性能确认方案（PQ）以及相应的报告。
• 校准和维护记录。
• 按照已建图纸/布局进行施工。
• 公用设施及清洁工作的标准操作规程（SOP）。
• 偏差、纠正措施及批准流程。
• 最终确认总结报告。
• 文件记录证明了企业符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求，并为监管机构的检查提供了必要的文件支持。

重新确认（Requalification）

设施会定期进行确认（qualification），以确保其仍能按照预期运行。
1. 在经过大规模的维护或改造之后
2. 在长时间停产之后
3. 按照预定的时间间隔进行，通常每两到三年一次。

重新确认的频率将由风险评估和之前的系统运行历史共同决定。例如，暖通空调（HVAC）系统和供水系统可能需要每年进行重新确认，而像洁净室面板这样的静态设备则只需在必要时进行重新确认。

设施确认的法规要求

美国食品药品监督管理局（USFDA）（21 CFR Part 211）：设施和设备必须具备其设计、维护及操作的书面记录，以确保能够生产出合格的产品（21 CFR Part 211.42 – 设计与建造；21 CFR Part 211.63 – 设备设计）。
WHO-GMP：以下关于设施确认的监管要求。
关键公用设施（如暖通空调系统 HVAC）和洁净室系统必须在工艺验证之前完成确认（qualification）工作。
变更控制以及变更后的重新确认必须通过文件进行管理，并且必须有相应的记录。
欧盟GMP附录15对设施的确认（qualification）有如下监管要求：
- EU-GMP附录15详细规定了欧盟GMP的确认阶段（包括设计确认DQ、安装确认IQ、运行确认OQ和性能确认PQ）。
欧盟GMP附录15允许基于风险的确认范围定义。
欧盟GMP附录15要求制定一份书面的《验证主计划》（Validation Master Plan，简称VMP），该计划需概述所有确认工作的策略。

监管机构要求，所有关键设施和系统的确认工作必须采用系统化、有文档记录且基于风险的管理流程来完成。
下载设施确认检查表

与设施确认相关的研究结果/发现

在设施确认审核中常见的审计发现包括：

• 缺乏完整的安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）文件。
• 修改后未进行重新确认（或验证）
• 暖通空调（HVAC）系统的性能验证工作做得不够充分。
• 未经批准的设计变更以及薄弱的变更控制措施。
• 校准和维护记录不完整。
• 文件记录不完整，或者对偏差的处理不当/处理不及时。

为防止这些已识别的问题，设施需要持续监控、主动维护以及完善的文档记录管理。