在制药生产中，清洁不仅是一项标准操作程序，更是法规要求的一部分，它能够提升产品的安全性和质量。如果清洁工作不到位，就有可能导致污染、交叉污染或生产出受污染的产品，进而造成危险药物的流通。
为了确保制药企业遵守现行药品生产质量管理规范（cGMP），美国食品药品监督管理局（FDA）会对生产操作进行定期检查，以验证其是否符合21 CFR Part 211中的联邦法规。当检查人员发现企业在GMP执行方面存在缺陷时，他们会出具FDA Form 483表格，该表格详细列出了检查过程中发现的具体问题。
正如每年所观察到的那样，清洁和清洁验证是两个最值得关注的领域，因为它们既复杂又至关重要。这篇博客文章将梳理FDA 483表格中关于清洁方面的主要问题，分析这些问题的根本原因，并探讨制药企业如何通过有效的流程和质量保证（QA）系统来减轻或消除这些问题。
FDA 通过检查企业是否已经验证并制定了相应的清洁程序来评估这些程序的有效性，以确保这些程序能够防止产品受到污染或交叉污染。
§211.67 清洁与维护 - 一般要求。
§211.63 设施设计与建造：设施的设计和建造应便于进行清洁工作。
§211.182 清洁记录——设备清洁记录的一般要求。
§211.113(b) 控制——无菌制剂的微生物污染。
所有清洁程序都必须具备：
一种经过验证的程序，能够证明所执行的清洁操作的有效性。
- 在生产过程中执行的所有清洁操作的记录，以及这些清洁操作结果的文档记录。
典型的FDA表述如下：
该公司的清洁和维护方法及程序存在不足，未能有效防止或减少污染及交叉污染的发生。
示例包括：
- 未对之前生产批次中残留物的清除情况进行验证。
- 对残留物水平的接受标准尚未明确界定。
- 未对所有产品和设备的清洁效果进行评估。
可能的根本原因：
- 没有书面文件证明清洁限制参数的合理性或科学依据。
缺乏对产品溶解度和/或设备设计的了解。
典型的FDA表述如下：
“相关的清洁和维护操作流程没有书面文件记录，或者记录不完整。”
示例包括：
标准操作规程（SOPs）中未按照顺序列出清洁步骤的。
缺乏明确的清洁剂种类、使用浓度以及接触时间。
- 没有用于验证清洁过程或检查清洁效果的程序。
可能的根本原因：
文档编写质量较差。
对监管要求的了解不足。
以下是FDA对这些问题的描述方式：“……清洁验证研究未能证明清洁程序能够可靠地清除所有残留物，使其低于既定的限度。”
一些典型的例子包括：
仅对有限数量的产品进行了清洁验证研究，而没有涵盖所有具有代表性的产品。
- 选择非最差情况的产品（如效力最高、清洁难度最大的产品）进行研究。
未进行用于残留物回收的清洁验证研究（包括擦拭或冲洗操作）。
使用未经验证的分析技术来确定残留物的检测方法。
导致这些清洁验证研究失败的根本原因包括：
清洁验证研究的计划不足。
- 方法和验收标准缺乏充分的科学依据。
以下来自FDA的表述概括了FDA会发现的设备相关问题类型：“……该设备的结构设计不适合进行有效的清洁或维护。”
一些典型的例子包括：
在管道的死角或其他缝隙中积聚的化学物质或其他材料。
设备中的垫圈、阀门或其他类似部件发生泄漏，导致已清洁的表面受到污染。
- 使用非专用设备，并且未对不同产品之间的清洁程序进行验证。
导致这类清洁验证研究失败的根本原因是：
- 在未进行风险评估的情况下使用多用途/转移设备。
在选择设备时，没有遵循卫生设计原则。
FDA检查员常用的合规性反馈：“设备清洁和使用记录缺少部分必要的条目，填写不正确，或者记录信息没有保持最新。”
示例包括：
- 有些条目缺失了（可能是操作员的姓名首字母被删除了，或者是清洁工作已经完成）。
设备清洁和使用日志上记录的清洁顺序与实际清洁操作顺序不一致。
清洁记录与任何批生产记录都无法关联。
根本原因（Root Causes）
数据完整性管理不善。
员工没有接受过适当的培训，无法正确执行良好的文件管理实践（ALCOA+）。
FDA检查员常用的合规性表述：“未保留用于无菌操作的设备的清洁和消毒程序。”
示例包括：
清洁后，储罐和输送管线表面仍存在微生物生长。
- 当消毒剂的作用时间不足时。
- 使用未经适当消毒的清洁工具（例如拖把、抹布）进行再次清洁。
根本原因（Root Causes）
消毒剂无效，且消毒剂与设备表面的接触时间不足。
清洁程序中缺乏环境监测的反馈信息。
例如，FDA规定：
“清洁验证应定期进行评估，以确保其持续的有效性。”
以下是一些例子：
- 未对拭子采样和冲洗结果进行趋势分析（例如，使用了在特定时间内未进行检测的拭子或冲洗液）。
- 在修改设备或引入新产品时，不需要进行常规的验证（revalidation）操作。
这些发现的其他可能根本原因包括：
- 静态清洁验证流程；以及
清洁验证流程未能将清洁验证数据纳入工厂的质量审查中，这影响了持续的质量改进工作。
根本原因：尽管清洁验证是针对代表性产品进行的，但所使用的清洁验证方法并未基于最“难以清洁”的活性成分的代表性样本。
纠正措施：该公司修订了其验证方案，以识别最差情况的产品，并开始实施残留物跟踪程序，以便能够监测相关趋势。
预防性成果：通过下一次检查周期验证，工艺理解得到了提升，合规性也得到了加强。
FDA 483条款中提到的清洁缺陷是药品检查中常见的关键缺陷之一。这些清洁缺陷可能反映出文件管理、验证流程、隔离措施以及污染控制方面的问题。
清洁在制药行业中的作用不仅仅是为了符合法规要求；清洁程序直接关系到患者的用药安全和对产品质量的信心。一个完善的清洁程序包括详细的标准操作规程、清洁过程的验证、持续监控，以及一种强调质量责任的企业文化。这些措施能够从根本上解决清洁过程中出现的问题，从而让监管机构对产品质量始终保持信任。
正如每年所观察到的那样，清洁和清洁验证是两个最值得关注的领域，因为它们既复杂又至关重要。这篇博客文章将梳理FDA 483表格中关于清洁方面的主要问题，分析这些问题的根本原因，并探讨制药企业如何通过有效的流程和质量保证（QA）系统来减轻或消除这些问题。
理解 FDA 483 条款的观察结果
《观察结果或缺陷通知》（FDA 483）是美国食品药品监督管理局（FDA）在检查过程中向相关机构发出的书面通知。该通知指出，在检查中发现的某些做法或情况可能导致机构违反《食品、药品和化妆品法》的相关规定。虽然这并不构成具有法律强制力的执法行动，但可被视为FDA要求机构进行整改、采取纠正措施并实施预防性措施的严肃警告。如果企业未能解决这些问题或再次出现类似情况，他们可能会收到警告函、进口警报或产品召回通知。FDA 通过检查企业是否已经验证并制定了相应的清洁程序来评估这些程序的有效性，以确保这些程序能够防止产品受到污染或交叉污染。
清洁的法规要求
关于清洁要求的 cGMP 规定可以在 21 CFR 211 中找到，具体内容如下：§211.67 清洁与维护 - 一般要求。
§211.63 设施设计与建造：设施的设计和建造应便于进行清洁工作。
§211.182 清洁记录——设备清洁记录的一般要求。
§211.113(b) 控制——无菌制剂的微生物污染。
所有清洁程序都必须具备：
一种经过验证的程序，能够证明所执行的清洁操作的有效性。
- 在生产过程中执行的所有清洁操作的记录，以及这些清洁操作结果的文档记录。
与清洁操作最相关的FDA 483观察结果
让我们分析一下被引用最频繁的问题及其可能的原因。清洁程序未经验证，或者相关文件记录不充分/不完整。
许多收到483通知的公司因清洁方法不充分，以及未能提供足够证据证明清洁程序的有效性而存在缺陷。典型的FDA表述如下：
该公司的清洁和维护方法及程序存在不足，未能有效防止或减少污染及交叉污染的发生。
示例包括：
- 未对之前生产批次中残留物的清除情况进行验证。
- 对残留物水平的接受标准尚未明确界定。
- 未对所有产品和设备的清洁效果进行评估。
可能的根本原因：
- 没有书面文件证明清洁限制参数的合理性或科学依据。
缺乏对产品溶解度和/或设备设计的了解。
缺乏书面的清洁操作规程
一些设施仍然依靠口头协议和非正式的沟通来管理清洁和维护工作。典型的FDA表述如下：
“相关的清洁和维护操作流程没有书面文件记录，或者记录不完整。”
示例包括：
标准操作规程（SOPs）中未按照顺序列出清洁步骤的。
缺乏明确的清洁剂种类、使用浓度以及接触时间。
- 没有用于验证清洁过程或检查清洁效果的程序。
可能的根本原因：
文档编写质量较差。
对监管要求的了解不足。
3. 清洁验证研究不足
清洁验证研究用于证明残留的活性成分、清洁剂或微生物的含量处于可接受的水平。美国食品药品监督管理局（FDA）经常指出清洁验证研究在设计和/或执行过程中存在的问题。以下是FDA对这些问题的描述方式：“……清洁验证研究未能证明清洁程序能够可靠地清除所有残留物，使其低于既定的限度。”
一些典型的例子包括：
仅对有限数量的产品进行了清洁验证研究，而没有涵盖所有具有代表性的产品。
- 选择非最差情况的产品（如效力最高、清洁难度最大的产品）进行研究。
未进行用于残留物回收的清洁验证研究（包括擦拭或冲洗操作）。
使用未经验证的分析技术来确定残留物的检测方法。
导致这些清洁验证研究失败的根本原因包括：
清洁验证研究的计划不足。
- 方法和验收标准缺乏充分的科学依据。
4. 由于设备设计或维护不当导致的交叉污染产品风险
美国食品药品监督管理局（FDA）经常指出，设备的设计和/或维护方式可能会导致产品受到污染的风险。以下来自FDA的表述概括了FDA会发现的设备相关问题类型：“……该设备的结构设计不适合进行有效的清洁或维护。”
一些典型的例子包括：
在管道的死角或其他缝隙中积聚的化学物质或其他材料。
设备中的垫圈、阀门或其他类似部件发生泄漏，导致已清洁的表面受到污染。
- 使用非专用设备，并且未对不同产品之间的清洁程序进行验证。
导致这类清洁验证研究失败的根本原因是：
- 在未进行风险评估的情况下使用多用途/转移设备。
在选择设备时，没有遵循卫生设计原则。
5. 缺乏清洁记录
在工厂的检查中，许多问题都与缺失的必要文件/记录保存有关。所有受 FDA 监管的公司都应保存完整、及时且可追溯的设备清洁和使用记录。FDA检查员常用的合规性反馈：“设备清洁和使用记录缺少部分必要的条目，填写不正确，或者记录信息没有保持最新。”
示例包括：
- 有些条目缺失了（可能是操作员的姓名首字母被删除了，或者是清洁工作已经完成）。
设备清洁和使用日志上记录的清洁顺序与实际清洁操作顺序不一致。
清洁记录与任何批生产记录都无法关联。
根本原因（Root Causes）
数据完整性管理不善。
员工没有接受过适当的培训，无法正确执行良好的文件管理实践（ALCOA+）。
6. 微生物污染
在FDA对生产无菌产品的设施进行检查时，任何用于制造无菌产品的设备出现微生物污染，都是最严重的发现之一。FDA检查员常用的合规性表述：“未保留用于无菌操作的设备的清洁和消毒程序。”
示例包括：
清洁后，储罐和输送管线表面仍存在微生物生长。
- 当消毒剂的作用时间不足时。
- 使用未经适当消毒的清洁工具（例如拖把、抹布）进行再次清洁。
根本原因（Root Causes）
消毒剂无效，且消毒剂与设备表面的接触时间不足。
清洁程序中缺乏环境监测的反馈信息。
缺乏定期验证或清洁效果监测
美国食品药品监督管理局（FDA）要求制定清洁和消毒程序的公司定期审查和更新这些程序，以确保清洁工作的有效性始终得到保持。例如，FDA规定：
“清洁验证应定期进行评估，以确保其持续的有效性。”
以下是一些例子：
- 未对拭子采样和冲洗结果进行趋势分析（例如，使用了在特定时间内未进行检测的拭子或冲洗液）。
- 在修改设备或引入新产品时，不需要进行常规的验证（revalidation）操作。
这些发现的其他可能根本原因包括：
- 静态清洁验证流程；以及
清洁验证流程未能将清洁验证数据纳入工厂的质量审查中，这影响了持续的质量改进工作。
防止与清洁相关的483观察结果的策略
制定与清洁相关的预防性措施：通过科学方法、详细记录以及持续改进，采取一种全面的污染控制策略，是建立符合清洁法规要求的最佳方式。制定清洁操作规程（SOP）。
- 应明确界定负责清洁工作的具体人员及其职责；清洁的频率以及相应的清洁程序必须详细规定。
- 清洁剂需要经过验证，以确定其浓度、接触时间等参数；同时，相应的检验和验证方法也必须被记录和确认。
2. 建立一个受控的清洁验证程序
- 根据毒性、效价和溶解度，选择最需要清洁的产品进行清洗。
- 科学地制定验收标准，例如：0.001剂量的检测方法、10 ppm的限值。
- 分析方法和取样回收率的验证；通过目视检查来确认样品是否符合标准。
3. 确保设备的设计符合清洁要求，便于进行清洁操作。
- 使用表面光滑、易于排水且死区（即液体滞留区域）最小的设备。
- 使用具有定期维护的密封件和垫圈的卫生配件。
- 原位清洗（Clean-In-Place, CIP）和原位灭菌（Steam-In-Place, SIP）系统的验证。
4. 保持清洁记录的完整性。
- 记录谁进行了清洁工作、清洁的时间以及清洁了哪些部位。
- 将清洁记录与批生产记录关联起来。
- 作为质量保证（QA）监督的一部分，定期审查日志。
5. 对员工进行全面培训。
- 必须为清洁过程制定正式的培训计划，明确清洁文档的填写方法以及清洁操作的安全规范。
- 在新标准操作规程（SOP）实施或清洁程序发生变化时，必须重新培训相关人员，确保他们能够正确执行新的清洁流程和记录要求。
6. 实施微生物和化学监测。
- 微生物采样包括表面采样和冲洗（即擦拭）采样。
- 清洁残留检测采用经过验证的分析方法（高效液相色谱法 HPLC、总有机碳测定 TOC）进行。
- 对结果进行趋势分析，以识别工艺偏差和/或新的风险。
重新验证并持续改进
- 定期重新评估清洁效果，尤其是在进行任何工艺或产品变更之后。
- 年度产品质量审查（APQR）将包含清洁数据。
- 提倡一种主动改进的文化，而不是被动地采取纠正措施。
案例示例：从FDA的483观察报告中吸取经验
观察结果：“该公司未能建立科学合理的清洁验证程序，以确保从共用设备中彻底清除活性残留物。”根本原因：尽管清洁验证是针对代表性产品进行的，但所使用的清洁验证方法并未基于最“难以清洁”的活性成分的代表性样本。
纠正措施：该公司修订了其验证方案，以识别最差情况的产品，并开始实施残留物跟踪程序，以便能够监测相关趋势。
预防性成果：通过下一次检查周期验证，工艺理解得到了提升，合规性也得到了加强。
FDA 483条款中提到的清洁缺陷是药品检查中常见的关键缺陷之一。这些清洁缺陷可能反映出文件管理、验证流程、隔离措施以及污染控制方面的问题。
清洁在制药行业中的作用不仅仅是为了符合法规要求；清洁程序直接关系到患者的用药安全和对产品质量的信心。一个完善的清洁程序包括详细的标准操作规程、清洁过程的验证、持续监控，以及一种强调质量责任的企业文化。这些措施能够从根本上解决清洁过程中出现的问题，从而让监管机构对产品质量始终保持信任。