制药行业中GMP文件中的错误及其解决方案

在药品的制造和分销过程中，质量体系的基础在于对所执行工作的记录。任何未记录的工作都被视为未在受监管的环境中完成。
由于这一原则的存在，文件管理在决定产品质量方面起着至关重要的作用。它不仅关系到企业是否遵守法律法规，还关系到企业是否能够顺利放行生产批次，以及能否确保生产过程中生成的数据的完整性。

根据我的经验，在监管检查、内部审计和客户审计中，文件记录的不足是最常见的问题之一。即使拥有最先进的系统和设备，那些设施在遵循其他GMP要求的同时，也难以在文件记录方面真正落实药品生产质量管理规范（GMP）。

许多公司尚未意识到最微小的文件错误也可能导致严重的监管问题。美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和世界卫生组织（WHO）等卫生监管机构开始从数据完整性的角度来评估文件，而不仅仅是程序合规性。

文档记录管理不善可能会引发以下方面的问题：

产品的可追溯性
批次声誉
数据的完整性
培养基的质量
调查的可信度

如果文件记录的缺陷严重到一定程度，可能会导致…… 警告信进口警报、批次拒收以及监管措施。

为什么GMP文件至关重要

药品文件的作用远不止于记录交易过程。这些文件证明了：

在制造过程中，所有事情都必须以正确的方式正确地完成。
使用已批准的方法。
关键工艺参数已经得到了有效控制。
对出现的偏差进行了调查。
科学家们有充分的依据来做出关于质量的决策。

可靠的记录也为以下方面提供了支持：

产品可追溯性
监管检查
批生产审核
产品调查
召回管理

如果没有完整的记录，制药公司就无法证明自己符合《药品生产质量管理规范》（GMP）的要求。

文件错误背后的真正问题

我发现很多人认为在记录信息时出现的错误只是记录过程中的偶然失误。然而，这些错误往往源于组织内部更广泛、更系统性的问题，包括：

定义不充分的药品生产质量管理规范（GMP）培养基
主管对员工的管理不善。
在生产开始前，培训工作开展得不够充分。
生产团队所承受的压力和负担
组织内部的质量管理体系存在严重缺陷，无法有效确保产品质量。
审查人员对其工作缺乏责任感（或：审查人员未充分履行其工作职责）

监管机构也越来越将文件记录的缺失视为一个警告信号，这可能表明该设施在生产和制造产品时没有遵守相关法规和指导原则。

制药厂中常见的GMP文件错误

GMP文件中的错误很常见，因为不同设施之间存在的问题往往各不相同。

文件记录不完整

许多检查员发现，不仅不完整的文件记录是GMP文件中最常见的缺陷之一，而且仅凭不完整的文件资料（例如缺失的日期、签名、空白字段等），他们很难准确判断某事件是否确实发生过。将所有必要的信息记录到批生产记录中对于及时处理该批次至关重要。即使批生产记录中只有最微小的信息缺失，也可能导致批次处理的严重延误。

追溯/延迟记录

数据必须尽可能及时地记录下来（即在事件发生的同时），以满足监管机构的要求。然而，在行业内，数据追溯/延迟记录的现象非常普遍。例如：清洁工作完成数小时后才记录相关数据、记录前一班的温度数据，或者在所有其他相关文件都完成后才完成批生产记录的填写。

根据我的经验，在检查过程中，将文件记录的完成日期提前或延迟通常会迅速引发对数据完整性的质疑。

3. GMP记录中的不当更正

最常被提及的关于纠正措施不当的问题出现在…… 监管审计不可接受的纠正措施示例包括：

使用修正液
删除条目
覆盖数据
草草记下所有信息

纠正GMP记录需要：

原始文件的保存
（如需）更正的理由说明
签名及日期（如适用）

对 GMP 记录的不当更正反而会降低人们对这些记录可靠性的信任。

缺少签名和首字母

未签名条目的问题在成熟的 GMP 设施中仍然是 GMP 记录中较为常见的问题。虽然未签名的条目不会影响批次的追溯性，但这些条目可能会对以下方面产生影响：

验证活动
流程的责任归属

审核人员应在批准药品生产质量管理规范（GMP）记录之前，检查是否存在签名缺失的情况。

在活动完成前记录数据。

在活动完成之前记录数据违反了药品生产质量管理规范（GMP），并且被视为对数据完整性的重大风险，因为没有证据表明所记录的内容确实已经执行。例如：

在完成清洁工作之前，先签署清洁记录。
在从环境中取样之前，先完成环境监测表格的填写。
在完成某项活动之前，先在日志本上签名。

使用未经控制的文件

使用未经控制或已过期的物料/产品仍然存在重大的合规风险。最常见的例子包括：

复制未经控制的文件/表格
使用过时的标准操作规程（SOP）
使用未经批准的形式

未受控制的文档会导致程序执行过程中的不一致性。

字迹难以辨认

组织内部常常忽视条目信息不清晰的问题，但这类条目确实会在审核过程中带来额外的麻烦。字迹难以辨认的情况可能导致：

数据录入过程中的误解
计算错误
可追溯性问题
调查完成的延迟

大多数情况下，检查员对记录提出质疑是因为记录内容难以辨认（即记录字迹模糊或不清）。

8. 电子系统错误

随着组织将其流程转向电子格式，与电子文档相关的风险也在持续增加。电子文档所面临的一些主要问题包括：

使用共享密码
禁用的审计追踪功能
未经监控的访问
电子审查不完整
缺少电子签名

许多电子系统都需要满足数据完整性的要求和相关法规规定。

为什么在高生产压力下文档错误会增加？

在需要提高生产效率的情况下，文档错误率上升的原因在于：在高产品需求期间，文档错误率增加是一个我经常观察到的趋势。当生产计划面临更大压力时，操作人员的行为可能会发生变化，从而导致：

条目的延迟
完成文件审查的压力增加了。
跳过验证步骤
在确保合规性的同时，优先考虑产品的产出和效率。

所有这些因素共同导致文件质量会随着时间的推移逐渐下降。在工作量繁重的时期，强有力的管理监督至关重要。

GMP文件与数据完整性

如今，监管机构在进行所有现代监管检查时，主要关注数据完整性的原则。对文件实践的评估是基于以下原则进行的，这些原则在相关法规中有所规定： ALCOA原则数据完整性：

可归因的；应负责的
可读的；清晰的
**同时代的；当代的**
当然可以！请提供您需要翻译的英文术语或短语。
准确的；精确的

以下是可能提出的其他一些额外要求：

完成；结束
一致的；连续的；始终如一的
持久的；经久不衰的
易于获取的；方便使用的

文档管理不善的情况可以被视为“数据完整性”方面的问题，而不仅仅是程序性偏差。

文件错误的根本原因

文档中出现错误的原因主要是由于系统缺陷，而非操作人员的单次失误。一些最常见的原因包括：

缺乏培训
编写质量较差的标准操作规程（SOPs）。
手动数据录入工作量太大。
文件编制流程的复杂性
“Reviewer's fatigue”指的是审核人员因长时间重复进行相同类型的审核工作而产生的疲劳感或倦怠情绪。这种现象在质量管理体系（如GMP）的日常审核中尤为常见，审核人员需要不断检查大量的文件、记录和数据，容易导致注意力下降、判断力减弱，从而影响审核的准确性和效率。为缓解这一问题，一些组织会采取轮换审核人员、优化审核流程或引入自动化工具等措施来提高审核工作的质量和效率。
监督不力；监管缺失

如果不进行真正的根本原因分析，错误将会反复发生。

减少药品生产质量管理规范（GMP）文件错误的解决方案

大多数成功的制药公司都会结合程序性、技术性和文化性的举措来取得成功。

1. 制定并改进药品生产质量管理规范（GMP）培训计划

培训说明了如何填写文件，同时也应该对员工进行相关培训，内容包括：

文件记录的重要性
法规标准
这些风险与数据完整性有关。
由于文件记录不准确或不规范，可能会引发哪些问题？

我发现，当操作人员意识到他们制作的文件最终会影响到他人和/或患者的健康时，他们的文档编写质量会有所提高。

2. 简化文件格式

复杂的表格在记录活动时容易导致错误。良好的药品生产质量管理规范（GMP）表格应当：

易于阅读
仅包含必要的字段。
请遵循明确的指示。
将极限计算限制为手动完成。

良好的表格设计能够最大限度地减少操作人员的困惑，并节省他们审查表格所需的时间。

3. 增强审核人员的责任意识

文件的质量仍然存在问题，主要是因为评估人员仅根据提供的技术数据来进行评估，而没有全面审查文件的整体质量。此外，在审查文件时，有五个方面需要重点检查。

完整性
可读性
条目的时效性
纠正错误
验证签名

一个具有严格标准和控制措施的审查流程将有助于减少重复违规行为的发生。

4. 实施电子文档管理系统。

如果出现任何电子文档如果系统设计得当并得到有效实施，应该能够显著减少许多手动文档处理方面的问题。这些系统的好处包括：

改进的可追溯性
审计追踪（Audit Trails）
控制访问权限
减少了书写相关的问题/错误。
自动化计算功能

如果电子文档系统的管理不善，将会引发更多与电子系统相关的合规性问题。

5. 进行常规的文件审核。

定期对文件内容进行审核，可以在监管检查之前发现文件管理流程中的薄弱环节。审核的领域示例可能包括：

纠正与预防措施（Corrective and Preventive Action, CAPA）
**日志记录**
批生产记录
设备日志
电子审计追踪系统

对文档偏差的趋势分析有助于识别那些经常出现问题的领域。

弘扬质量文化

一个拥有强大……能力的组织。质量文化通常能够为文件合规性问题提供有效的长期解决方案。具有成熟质量文化的组织通常会展现出以下方面的记录历史：

程序纪律
责任；问责制
数据完整性意识
偏差

文档的整体质量反映了整个组织的文化。

在检查过程中经常发现的文件错误

监管检查人员在检查过程中经常发现以下文件错误：

未解释的覆盖（Un-explained overwrites）
数据条目缺失
调查记录不完整
**记录的倒填日期**
未受控制的作业表
时间/日期戳不一致

在我最近几次的检查中，发现了很多与文件管理相关的问题，这些问题进一步引发了针对数据完整性的调查，涉及到了多个系统。

管理层在文件合规性中的作用

文件的质量在很大程度上受到高层管理人员参与度的影响。高层管理人员的职责涵盖多个方面：

为人员配备充足的资源。
支持GMP文化的建立
避免对生产产量抱有不切实际的期望。
为所有员工提供充分的培训。
为了确保产品质量得到维持。

当高层管理人员同时将生产力和合规性视为同等重要的目标时，文档系统的质量通常会有显著提升。

GMP文件控制的最佳实践

遵循；遵照良好的文件管理实践一个组织必须通过采用以下良好的文件管理实践来建立完善的文档系统。