制药行业中的清洁验证失败及其根本原因分析

清洁工艺的验证是制药行业的一项重要工作，它能够提供书面证据，证明生产设备可始终以符合要求的标准进行清洁。妥善完成清洁工艺的验证有助于避免诸如不同产品之间相互污染、活性成分残留、在在制品上存在微生物、洗涤剂残留以及两种产品混合等问题。
尽管清洁验证已是明确的法规要求，但在监管检查中仍能发现清洁验证方面的缺陷，这依然是当今制药生产设施中最常见的缺陷之一。作为合规咨询专家，我的经验表明，监管检查中发现的这些清洁验证缺陷通常并非由单一原因造成。一般来说，清洁验证缺陷反映出设备设计、工艺理解、清洁程序等一个或多个方面的不足。 清洁验证 战略，或整体药品质量体系。

大多数企业仅会关注分析结果出现异常这一现象本身。然而，最优秀的药品合规专业人员明白，分析结果异常只是某个更为根本的问题的表现，必须找出该根本原因并予以解决。

通过科学严谨的调查，不仅能查明并纠正当前的验证失败问题，还能提升整个生产工艺的质量。

什么是清洁验证失败？

当工艺未能达到预先设定的标准时，清洁验证即会失败。清洁验证失败可能由以下原因导致：

• 清洁后残留物含量超过了规定的阈值。
• 微生物污染程度超出允许限值。
• 设备清洁后仍存在制剂残留物。
• 设备上残留的清洁剂量超过了规定的限值。
• 冲洗/拭子样本未通过检测。
• 不同验证批次之间的清洁效果可能存在差异。

任何一次检测失败都绝不能未经进一步调查就直接接受，因为这可能预示着该工艺存在重大缺陷。

清洁验证失败的重要性

清洁验证与患者安全直接相关。残留的原料药成分或污染物可能引发以下问题：

• 交叉污染
• 未正确给予的剂量
• 产品被错误退回
• 该批次制剂被拒收
• 监管罚款
• 客户信任度下降

FDA、EMA、WHO、MHRA以及PIC等监管机构会定期将清洁验证方案作为重点检查内容。清洁效果不佳是导致……的首要原因之一。 药品生产质量管理规范（GMP）检查.

监管要求

全球范围内 监管机构期望 要求制造商建立具有科学依据的清洁验证计划。检查人员的审核内容包括：

• 清洁确认方案
• 最差情况制剂的选定
• 验收标准
• 取样方法
• 分析方法
• 调查报告
• 纠正与预防措施（CAPA）的实施
• 清洁程序的定期审查

此外，监管机构要求制造商在整个设备使用周期内均维持已通过验证的状态，而非仅将其视为一次性工作。

常见的清洁验证失败原因

识别常见的清洁验证失败模式有助于企业在相关问题演变为监管问题之前及时发现潜在隐患。

残留量超过允许限值

这是最常出现的清洁验证失败类型。残留物水平超出允许范围的最常见原因包括：

• 清洁时间不足
• 洗涤剂浓度不正确
• 清洁工艺无效
• 难以清洁的表面
• 冲洗次数不足

必须查明为何在按照既定的获批清洁规程完成清洁后，其表面仍存在清洁残留物。

2. 微生物限度检测不合格

微生物污染 微生物负荷处于已验证的限值范围内，可能表明设备在消毒处理后存在消毒效果不佳或干燥不充分的问题。微生物验证失败的常见原因包括：

• 设备清洁不彻底
• 积水
• 管道中的死端
• 环境控制不佳
• 设备干燥不充分

微生物清洁验证失败通常需要比化学残留问题更广泛的调查范围，因为其可能对众多生产工序产生影响。

3. 棒拭子回收率试验失败

拭子回收率研究 这些检测旨在验证能否从设备表面合理地回收残留物。拭子回收试验失败的原因包括：

• 拭子采样技术不当
• 不合格的拭子采样材料
• 不正确的提取方法
• 错误的分析方法

若缺乏有效的拭子回收率研究，该验证结果在科学性上将存在疑问。

4. 视觉清洁度不合格

即使已超出检测限，物品上仍存在可见残留物也说明清洁工作不到位。无法通过目视判断是否存在残留物的原因包括：

• 设备设计不当
• 部分设备区域无法进入
• 由于时间限制，无法对设备进行彻底检查。
• 照明不足期间 目视检查

目视检查依然是清洁验证中不可或缺的环节。

清洁验证失败的原因

调查工作必须找出问题的根本原因，而不仅仅是表面症状。

1. 设备设计问题

清洁验证失败往往是由于待清洁设备的设计问题所致。此类失败的示例包括：

• 死端
• 缝隙
• 粗糙的焊缝
• 表面光洁度不佳
• 难以触及的制剂接触点
• 复杂的管道系统

清洁设备的设计应遵循卫生工程学原理，以确保能够实现有效的清洁。

2. 清洁程序不完善

清洁验证失败往往是由于清洁程序设计不当所致。设计不当的清洁程序示例包括以下几类：

• 错误的清洁顺序
• 接触时间不足
• 洗涤剂浓度不正确
• 缺失重要的清洁步骤
• 所有清洁工艺均无书面操作指南。

清洁操作规程 应依据工艺知识进行制定，而非通过反复试错的方式。

3. 清洁剂选择不当

并非所有 清洁剂 可用于所有制剂的清洁。使用不当的清洁剂可能无法有效使其溶解。

• 油性残留物
• 高活性化合物
• 不溶于水的产物
• 黏性辅料

在选择清洁剂时，必须考虑以下因素：

• 需清洁的每种制剂的化学特性
• 清洁剂与设备结构材料的相容性
• 清洁剂对环境的影响
• 清洗剂的冲洗便捷性

4. 操作人员培训不足

培训不足可能导致清洁效果取决于操作人员是否接受了恰当的培训。以下是操作人员清洁流程中常见的缺陷示例：

• 错误地拆卸生产设备
• 不当清洁操作设备
• 未对生产设备进行检查
• 未正确配制清洁溶液

操作员失误反映出操作员培训体系存在缺陷，而非操作员个人能力问题。

5. 不完善的清洁验证方案设计

不完善的验证方案可能产生具有误导性的结果，具体表现包括以下几方面：

• 采集的样本数量不足
• 所选取样位置不当，导致采集的样本质量不佳。
• 所选定的清洁最差条件不充分
• 缺失验收标准（或存在的验收限值无法重复验证）
• 未提供选择特定验收标准的统计学依据。

方案应能够检测最恶劣条件下的清洁效果。

分析方法相关问题

清洁验证依赖于 分析方法验证在许多情况下，故障是由以下原因造成的：

• 方法灵敏度不足
• 仪器校准问题
• 样品制备错误
• 回收率偏低
• 方法干扰

分析方法必须针对以下标准进行验证：

• 特异性
• 准确度
• 精确度
• 回收率
• 检测限
• 定量限

抽样误差

清洁验证中常被忽视的重要方面之一就是取样。常见的取样问题包括：

• 拭子操作不当
• 采样位置不当
• 冲洗液用量不足
• 取样过程中的交叉污染
• 样品处理过程中的错误

若取样操作不当，所得结果可能会误导人们对清洁效果的评价。

清洁验证失败原因的调查

一旦发现清洁验证失败，应立即启动正式的调查。调查步骤应包括：

清洁操作执行情况审查

确认以下内容：

• 已按照标准操作规程（SOP）执行。
• 已按照要求将清洁参数记录在案。
• 清洁剂已按规范制备完成。
• 接触时间足够。
• 设备评估

2. 设备审查

评估内容：

• 维护历史记录
• 表面状态
• 校准历史记录与相关文件
• 设备改造
• 确认状态

3. 历史趋势评估

与以下标准进行比对：

• 以往的验证研究
• 常规清洁确认
• 环境监测
• 维护趋势

历史数据通常能够显示整体清洁工艺逐渐恶化的规律。

4. 风险评估

风险评估将针对以下内容进行评价：

• 对制剂的影响
• 对患者造成的风险程度
• 交叉污染风险
• 制剂需进行强制隔离
• 进行额外检测的要求

基于风险评估做出的决策将为采取必要措施提供科学依据。

针对清洁验证失败的纠正与预防措施（CAPA）

纠正与预防措施（CAPA） 应同时注重短期与长期的改进。
药品生产质量管理规范（GMP）

• 更新清洁操作规程
• 重新设计设备
• 更换清洁溶液
• 延长清洁时间
• 加强操作人员的培训
• 改进目视检查方法
• 更新验证方案

在结案之前，必须对所有纠正与预防措施的有效性进行验证，这一点至关重要。

偏差调查中的常见错误

存在几种反复出现的错误模式，会妨碍清洁验证的调查工作。
最常见的错误：

• 反复调查却未开展实际调查
• 在无证据的情况下将错误原因归咎于操作人员
• 未充分考虑设备设计上的限制
• 文件记录不全
• 根本原因分析（RCA）不充分
• 纠正与预防措施（CAPA）执行不力
• 未能对产品的影响进行评估

反复进行清洁循环直至获得合格结果并不符合科学原则，因此很可能无法让监管检查员满意。

防止未来出现清洁验证失败情况

为避免因清洁验证不恰当而导致的未来故障，已建立清洁验证体系的机构采取预防性措施而非仅进行纠正性处理。
推荐的最佳实践

1. 设计易于清洁的设备
2. 科学选择具有合理依据的最差情况产品
3. 确保分析方法验证的完成
4. 规范清洁工艺流程
5. 操作人员的定期培训
6. 监测清洁趋势/模式
7. 对清洁验证进行定期审查
8. 确保清洁验证与变更控制相整合
9. 定期开展内部审计
10. 通过持续监测来验证纠正与预防措施的有效性。

实践表明，这些最佳实践能够提升合规性，并从长远角度提高整体效率。

一次清洁验证的失败不应被视为实验室仅出现了个别异常事件，而应被用来凸显整个组织在设计、操作规程、操作人员培训以及整体质量体系等方面的整体改进。通过合理的科学调查流程、运用恰当的证据，并彻底开展根本原因分析及采取相应的纠正与预防措施，是确保合规并持续保障患者安全的关键要素。

作为一名曾经的制药行业从业者，我认为那些将清洁验证计划作为贯穿整个产品生命周期的持续性工作来实施与维护，而非仅视其为一项独立的确认活动的企业，出现问题的概率要低得多。 监管方意见 避免出现故障，同时能够确保整个生产流程持续保持稳定可靠的运行状态。持续监测、定期审查以及主动的工艺改进是维持有效清洁验证体系的必要要素。

法规参考文献

FDA行业指南：工艺验证——通用原则与实践
https://www.fda.gov/media/71021/download
2. FDA关于清洁工艺验证检查的指南
https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-guides/guide-inspections-validation-cleaning-processes 的翻译：美国食品药品监督管理局网站关于“验证、清洁工艺相关检查指南”的页面
3. 欧盟药品管理局关于设定基于健康风险的暴露限值的指南
https://www.ema.europa.eu 欧洲药品管理局官网
4. PIC/S PI 006《关于验证总体计划、安装确认与清洁确认的建议》
https://picscheme.org
5. 《欧盟药品生产质量管理规范指南》第4卷，附录15：确认与验证
https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-4_en