在药品制造过程中，验证确保了生产过程的稳定性，并保证生产出的产品符合规格和质量要求。欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）都认可过程验证的概念，但两者的验证方法存在一些差异。在这篇文章中，我们将探讨EMA和FDA对过程验证的不同要求。
欧洲药品管理局（EMA）将验证定义为药品生产质量管理规范（GMP）的一部分，并在其欧盟GMP指南的附件15中详细规定了相关要求。
两者都指出，验证不是一次性活动，而是一个贯穿整个产品生命周期的过程，从产品开发开始，一直持续到产品生命周期的结束。
EMA和FDA都采用生命周期的方法来进行工艺验证，但在术语使用和关注点上存在差异。
FDA采用三阶段模型来进行工艺验证。
A) 第一阶段：工艺设计：根据研发和放大研究的结果来确定工艺设计。
B) 第二阶段：工艺确认：该阶段旨在验证工艺在大型生产设备和设施中的实际运行性能，确保其能够满足商业化生产的要求。
C) 第三阶段：持续工艺验证（CPV）：在产品连续生产过程中，该阶段用于确认生产过程的稳定性与可靠性。
在EMA的工艺验证生命周期中，验证过程并不划分为不同的阶段，而是涵盖了前瞻性验证（prospective validation）、同步验证（concurrent validation）和回顾性验证（retrospective validation）。EMA强烈建议在附件15的第6节中使用验证主计划（validation master plan），并推荐实施持续的过程验证（ongoing process verification）。
A) 根据FDA的指南，性能确认（PQ）是在验证生命周期的第二阶段进行的；而EMA则要求对设备和设施进行安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）。
B) 美国食品药品监督管理局（FDA）要求在工艺性能确认之前，设备、公用设施和厂房必须通过相应的确认（qualification）；而欧洲药品管理局（EMA）则要求根据GMP附录15提供书面证明文件。
C) 美国食品药品监督管理局（FDA）要求至少生产一定数量的治疗用制剂批次，以证明生产过程的一致性；而欧洲药品管理局（EMA）虽然没有规定具体的批次数量，但要求提供科学依据来证明生产过程的一致性。
FDA的持续过程验证是一种基于数据的、实时的监控方法，重点关注统计过程控制、控制图以及趋势分析，这些内容都是产品生命周期管理文件的一部分。而EMA的持续过程验证则是在附件15中提到的，它基于实时数据或回顾性数据，并被纳入产品质量审查中。
B) 美国食品药品监督管理局（FDA）关注验证活动的方案报告和科学依据，而欧洲药品管理局（EMA）则关注所有验证活动的范围、责任和时间安排。
EMA和FDA关于工艺验证的指导原则都认同一个基本观点：工艺验证是一项贯穿整个产品生命周期的活动。然而，它们在术语使用、文档要求、批次要求以及持续验证的灵活性方面存在差异。下表总结了这些差异。
什么是工艺验证？
FDA将工艺验证定义为：“从工艺设计阶段到商业生产阶段收集和评估数据，以建立科学证据，证明该工艺能够持续生产出符合质量要求的产品。”——FDA指南（2011年）欧洲药品管理局（EMA）将验证定义为药品生产质量管理规范（GMP）的一部分，并在其欧盟GMP指南的附件15中详细规定了相关要求。
两者都指出，验证不是一次性活动，而是一个贯穿整个产品生命周期的过程，从产品开发开始，一直持续到产品生命周期的结束。
生命周期方法
EMA和FDA都采用生命周期的方法来进行工艺验证，但在术语使用和关注点上存在差异。 FDA采用三阶段模型来进行工艺验证。
A) 第一阶段：工艺设计：根据研发和放大研究的结果来确定工艺设计。
B) 第二阶段：工艺确认：该阶段旨在验证工艺在大型生产设备和设施中的实际运行性能，确保其能够满足商业化生产的要求。
C) 第三阶段：持续工艺验证（CPV）：在产品连续生产过程中，该阶段用于确认生产过程的稳定性与可靠性。
在EMA的工艺验证生命周期中，验证过程并不划分为不同的阶段，而是涵盖了前瞻性验证（prospective validation）、同步验证（concurrent validation）和回顾性验证（retrospective validation）。EMA强烈建议在附件15的第6节中使用验证主计划（validation master plan），并推荐实施持续的过程验证（ongoing process verification）。
2. 工艺确认：重点关注设备和设施
FDA和EMA都要求进行安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ），以证明该工艺在商业化生产条件下能够完美运行。A) 根据FDA的指南，性能确认（PQ）是在验证生命周期的第二阶段进行的；而EMA则要求对设备和设施进行安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）。
B) 美国食品药品监督管理局（FDA）要求在工艺性能确认之前，设备、公用设施和厂房必须通过相应的确认（qualification）；而欧洲药品管理局（EMA）则要求根据GMP附录15提供书面证明文件。
C) 美国食品药品监督管理局（FDA）要求至少生产一定数量的治疗用制剂批次，以证明生产过程的一致性；而欧洲药品管理局（EMA）虽然没有规定具体的批次数量，但要求提供科学依据来证明生产过程的一致性。
3. 持续工艺验证（CPV）与持续过程确认（OPV）
FDA和EMA都对这一流程进行持续监控，以确保其得到有效控制。FDA的持续过程验证是一种基于数据的、实时的监控方法，重点关注统计过程控制、控制图以及趋势分析，这些内容都是产品生命周期管理文件的一部分。而EMA的持续过程验证则是在附件15中提到的，它基于实时数据或回顾性数据，并被纳入产品质量审查中。
4. 文件管理与验证总体规划（VMP）
A) 美国食品药品监督管理局（FDA）虽然没有强制要求制定验证主计划（validation master plan），但期望有类似的结构化文件；而欧洲药品管理局（EMA）则明确要求使用验证主计划。B) 美国食品药品监督管理局（FDA）关注验证活动的方案报告和科学依据，而欧洲药品管理局（EMA）则关注所有验证活动的范围、责任和时间安排。
EMA和FDA关于工艺验证的指导原则都认同一个基本观点：工艺验证是一项贯穿整个产品生命周期的活动。然而，它们在术语使用、文档要求、批次要求以及持续验证的灵活性方面存在差异。下表总结了这些差异。
|
方面；方面；特性 |
美国食品药品监督管理局（FDA） |
EMA（欧洲药品管理局） |
|
工艺阶段 |
明确界定的三个阶段 |
隐含的、以生命周期为中心的 |
|
VMP要求（VMP Requirement） |
非强制性的；可选的 |
强制性的；必须执行的 |
|
统计学的应用 |
高度重视 |
受到鼓励，但同时保持灵活性。 |
|
回顾性验证 |
沮丧的；灰心的 |
经批准可以使用；有正当理由的情况下允许 |
|
PQ（性能确认）批次的数量 |
建议至少为3个。 |
基于风险的 |